I farmaci possono essere metabolizzati dal microbioma intestinale?

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I farmaci

Assunzione dei farmaci

I farmaci possono essere introdotti nel nostro organismo in differenti modi:

  • attraverso la bocca (via orale)
  • attraverso una iniezione in vena (via endovenosa), sotto la cute (via sottocutanea), nel muscolo (via intramuscolare), nello spazio attorno al midollo spinale (via intratecale);
  • posizionati sotto la lingua (via sublinguale);
  • inseriti nel retto (via rettale) o in vagina (via vaginale);
  • respirati nei polmoni per inalazione (per bocca) o per nebulizzazione (per naso e bocca);
  • applicati sulla pelle (via cutanea);
  • somministrati attraverso la pelle con un cerotto (via transdermica).

La scelta di una via piuttosto che di un’altra dipende dall’obiettivo che si vuole raggiungere. Sicuramente un fattore molto importante è rappresentato dall’invasività della modalità di somministrazione. Tra le meno invasive c’è, senza dubbio, la via orale, che è quella maggiormente utilizzata.

Metabolismo dei farmaci assunti per via orale

Dalla bocca, i farmaci, assunti per via orale, arrivano allo stomaco. Una volta usciti da questo passano nell’intestino dove possono essere assorbiti, sia a livello dell’intestino tenue che dell’intestino crasso, per raggiungere la circolazione sanguigna e da qui raggiungere il fegato. Oppure, possono raggiungere direttamente il fegato, attraverso la vena porta, che fa parte della circolazione entero-epatica. Nel fegato i farmaci saranno metabolizzati. Da qui, potranno raggiungere il rene, per essere espulsi tramite le urine o potranno essere portati nuovamente nell’intestino, attraverso le secrezioni biliari (Figura 1).

Il percorso dei farmaci, assunti per via orale, nel nostro organismo
Figura 1 – Il percorso dei farmaci, assunti per via orale (nell’immagine anche per via rettale), nel nostro organismo

Dato che i farmaci, passando dal fegato, possono tornare nuovamente all’intestino, è chiaro come passino la maggior parte del loro tempo in questo compartimento. Qui, sappiamo essere presente il nostro microbioma intestinale, l’insieme di quei microrganismi che abitano il nostro intestino e ci aiutano a svolgere alcuni funzioni fisiologiche.

Microbiota e farmaci

È importante conoscere la composizione del microbioma intestinale di ciascun individuo, per comprendere l’interazione tra questi microrganismi e i farmaci che assumiamo. Infatti, da questa relazione potrebbe dipendere la variabilità di effetti che riscontriamo in individui differenti, che assumono lo stesso farmaco.

Il microbiota interagisce con i farmaci sia in maniera diretta che indiretta. Nel primo caso, i farmaci vengono trasformati parzialmente o interamente da enzimi prodotti dai microrganismi stessi, al fine di ottenere metaboliti più o meno attivi. Nel secondo caso, invece, vi è una competizione tra i metaboliti derivati dal microbioma e i farmaci assunti per essere metabolizzati dagli enzimi dell’organismo ospite.

Questa interazione ha portato i ricercatori della Princeton University a chiedersi se sia possibile comprendere se effettivamente questa relazione possa diventare rilevante, in futuro, per lo sviluppo dei farmaci.

Il metodo Microbiome-Derived Metabolism screen (MDM-screen)

Già in precedenza questo argomento aveva interessato alcuni ricercatori che si erano occupati di analizzare l’interazione di alcuni particolari batteri commensali con particolari farmaci.

In questo studio, invece, i ricercatori sono partiti dall’idea secondo cui il microbioma intestinale sia molto vario e ricco, per cui, per comprendere appieno le sue capacità, occorre studiarlo nella sua totalità. Da qui l’idea di sviluppare un metodo quantitativo per l’analisi, che hanno chiamato MDM-screen (Metabolismo derivato dal Microbioma, Figura 2). Questa metodica è in grado di valutare il metabolismo di piccole molecole, somministrate per via orale, quando poste a contatto con comunità microbiche prelevate dal microbioma intestinale di differenti individui.

Per fare questo i ricercatori hanno preso 21 campioni fecali di donatori anonimi e hanno catalogato le specie che costituivano il microbiota di ciascuno di questi soggetti. Dalle prime analisi è venuto fuori che ciascuno dei donatori avesse un microbiota differente dagli altri (per ricchezza e varietà) e che questo fosse costituito da microrganismi facilmente coltivabili in laboratorio.

A questo punto hanno testato ben 575 farmaci approvati dall’FDA (Food and Drug Administration) contro uno solo dei microbiomi coltivati per vedere quali farmaci venissero metabolizzati. A questo punto hanno testato un gruppo minore di farmaci su tutti i 21 microbioti.

Immagine che rappresenta le fasi fondamentali dello studio
Figura 2 – Nell’immagine sono rappresentate le fasi principali di questo studio

I risultati ottenuti

Questo tipo di analisi ha dato come risultato i metaboliti derivati dal microbioma, alcuni dei quali già noti, ma di cui non si conosceva l’origine. Inoltre, lo studio ha evidenziato tre grandi categorie di farmaci: i farmaci che sono metabolizzati da tutti i microbiomi a disposizione, quelli metabolizzati da alcuni ma non da altri e i farmaci che non vengono metabolizzati da nessun microbioma. Da ciò la conclusione secondo cui i microbiomi di individui differenti hanno effetti differenti su quella che sarà l’efficacia del farmaco.

Inoltre, lo studio ha evidenziato come ci fossero 57 casi in cui i microrganismi avessero alterato i farmaci assunti per via orale, producendo metaboliti. Di questi, circa l’80% non era mai stato identificato. Questo tipo di conversione poteva portare a metaboliti inattivi, riducendo l’efficacia del farmaco, o a metaboliti tossici, causando effetti collaterali.

Una parte importante di questo studio è sicuramente rappresentata dalla ricerca del meccanismo alla base del metabolismo derivato dal microbioma. Per fare questo, i ricercatori hanno cercato le specie batteriche alla base delle reazioni di trasformazione e, in particolare, i geni implicati nel metabolismo. Dopo aver ottenuto dei risultati, hanno cercato di replicare, quanto ottenuto, in vivo, utilizzando modelli murini (lo step immediatamente precedente agli studi sull’uomo).

Prospettive future

Questo studio può essere considerato un punto di partenza da considerare per lo sviluppo dei farmaci in futuro. Infatti, tenendo conto anche del metabolismo promosso dal microbiota si potrebbero scoprire nuovi metaboliti, ma anche nuovi effetti tossici e, addirittura, creare dei farmaci specifici per ogni persona a seconda del suo microbiota (quello che è lo scopo della medicina personalizzata).

Insomma, il microbioma intestinale non smette di stupirci!

Emanuela Pasculli

Fonti

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