Effetti del progesterone
La gestazione è accompagnata da alterazioni del repertorio microbico; tuttavia, i meccanismi alla base di questi cambiamenti sono sconosciuti. Si manifesta un drammatico cambiamento nella composizione microbica intestinale di donne e topi durante la gravidanza avanzata, incluso un aumento dell’abbondanza relativa di Bifidobacterium. E’ stato scoperto che il progesterone, il principale ormone di gestazione, colpisce la comunità microbica in modi molto particolari.
Gravidanza e alterazioni del microbiota
La gravidanza è accompagnata da alterazioni dei profili microbici orale, cutaneo, vaginale e intestinale. Tra questi, gli effetti più drastici sono associati al microbiota intestinale, che subisce cambiamenti che assomigliano parzialmente a quelli osservati nella sindrome metabolica. Questi cambiamenti comprendono un aumento dell’abbondanza di proteobatteri, attinobatteri e agenti patogeni opportunistici e una diminuzione dei produttori di acidi grassi a catena corta e della ricchezza delle specie, tutte presenti nel corso della gravidanza.
Alcune delle caratteristiche della gravidanza, ad esempio l’aumento di peso e infiammazione di basso grado, erano trasferibili in topi privi di germi (GF) in seguito a trapianti fecali di donne in gravidanza, indicando un ruolo causale del microbiota intestinale in alcuni fenotipi della gravidanza. I livelli di progesterone aumentano notevolmente durante la gravidanza e questo svolge un ruolo cruciale nella regolazione e nel mantenimento della gestazione.
Sebbene alcuni collegamenti tra il sistema endocrino e il microbiota siano stati abbondantemente descritti, la comprensione delle interazioni precise tra il sistema endocrino e il microbiota è ancora limitata. Il progesterone modula la composizione microbica intestinale associata alla gravidanza, compreso un aumento dell’abbondanza relativa di Bifidobacterium. In tal modo, il progesterone regola la composizione microbica durante la gravidanza in un modo che possa facilitare sia la madre incinta che forse anche la trasmissione appropriata di specie benefiche al neonato.
Il microbiota associato alla gravidanza di donne e topi è arricchito con bifidobatterio
E’ stato dimostrato sequenziando la regione V2 del gene 16S rRNA che il microbiota intestinale cambia durante la gestazione nelle donne. I ricercatori sono stati in grado di osservare un arricchimento significativo dei generi come Neisseria, Blautia, Collinsella e Bifidobacterium mentre la gravidanza progrediva. Hanno anche osservato una diminuzione dei livelli di Clostridium, Dehalobacterium e Bacteroidales.
Per studiare i meccanismi alla base dell’interazione tra gravidanza e microbiota, è stato successivamente utilizzato un modello murino. Come previsto, con il progredire della gravidanza, topi femmine gravide hanno guadagnato peso rispetto alle loro controparti di controllo e sono stati osservati cambiamenti dinamici nella diversità della composizione microbica intestinale al giorno embrionale 18 (E18) di gravidanza. Come si è osservato, i livelli del genere Bifidobacterium erano significativamente elevati. Questi risultati dimostrano che il bifidobatterio risponde alle condizioni tardive della gravidanza nei topi come nelle donne.
Il progesterone arricchisce la presenza di bifidobatterio in vivo
Per esplorare il potenziale contributo del progesterone ai cambiamenti osservati nelle composizioni microbiche intestinali durante la gravidanza, i ricercatori hanno impiantato il progesterone per via sottocutanea e pellet di placebo, per 21 giorni nei topi femmine. Il trattamento con progesterone ha aumentato con successo i livelli sierici di progesterone rispetto al trattamento con placebo, misurati nei giorni 11 e 21.
L’analisi microbica mediante sequenziamento del gene rRNA 16S di campioni di feci da topi trattati con progesterone rispetto a placebo ha rivelato composizioni microbiche distinte. La caratterizzazione della dimensione dell’effetto di analisi discriminante lineare (LEfSe) del microbiota il giorno 18 ha rivelato che l’abbondanza relativa di Archaea era significativamente elevata nel gruppo trattato con progesterone rispetto al placebo a causa di una maggiore abbondanza di Methanobrevibacter.
Ulteriori generi più abbondanti nel gruppo trattato con progesterone includevano: Lachnospira e Clostridiaceae. Più significativamente, l’integrazione di progesterone ha portato ad un aumento dell’abbondanza relativa di bifidobatterio. Per capire quali cambiamenti batterici erano probabilmente dovuti al progesterone, si è confrontato il microbiota dei topi in gravidanza con quello dei topi trattati con progesterone e placebo. Si è cercato batteri che aumentavano nei primi due gruppi e diminuivano nel gruppo placebo. Una mappa di calore che confronta l’abbondanza relativa di alterazioni microbiche ha dimostrato Turicibacter, Anaeroplasma e Bifidobacterium come batteri che sono probabilmente influenzati dall’aumento dei livelli di progesterone.
Insieme, questi risultati suggeriscono fortemente che alcune delle alterazioni microbiche associate alla gravidanza, come un aumento dell’abbondanza relativa di bifidobatterio, sono mediate dal progesterone.
Il progesterone aumenta direttamente l’abbondanza relativa di bifidobatterio in vitro
Per valutare un potenziale effetto diretto del progesterone sul microbiota, si è condotto un esperimento in vitro in cui il progesterone o la PBS (controllo) sono stati aggiunti alla sospensione fecale di un topo femmina e incubati a 37 °C in condizioni anaerobiche per 11 giorni.
Effetti drammatici sulla composizione del microbiota, misurati con UniFrac non ponderato, sono stati osservati nelle colture coltivate con progesterone. La composizione microbica dopo il trattamento con progesterone era significativamente meno diversificata rispetto a quella del controllo. Alcuni dei generi che sono aumentati durante il trattamento con progesterone erano: Coprococcus, Faecalibacterium, Bacteroides , Ruminococcus , Veillonella , Sutterella e Lactobacillus. Di interesse specifico, il trattamento con progesterone ha aumentato notevolmente l’abbondanza relativa di Bifidobacterium.
Progesterone in gravidanza: conclusione
Il passaggio di bifidobatteri dalla madre al bambino ci può spiegare l’importanza di alti livelli di questo genere durante la gravidanza avanzata; oltre alla sua capacità di degradare gli HMO, i bifidobatteri hanno anche un ruolo importante nella maturazione del sistema immunitario nel primo periodo di vita, poiché studi hanno dimostrato che livelli ridotti di bifidobatteri nei neonati sono collegati a stati di patologie. Si ipotizza, pertanto, che l’elevata presenza del bifidobatterio durante la gravidanza avanzata possa non solo essere utile per la gravidanza, ma potrebbe anche riflettere un processo evolutivo di preparazione per la nascita e l’allattamento.
Quali potrebbero essere i meccanismi alla base della crescita selettiva di Bifidobacterium in presenza di progesterone sia in vivo che in vitro? Un’opzione potrebbe essere dovuta alla presenza dell’enzima idrossisteroide deidrogenasi (HSD), che è coinvolto nel metabolismo degli steroidi ed è abbondante nei membri del phylum Actinobacteria, in particolare nei bifidobatteri.
Articolo di Dyana Yedid
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- Informazioni sull’articolo originale DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.03.075
