Legame tra il microbiota intestinale e l'insorgenza dell'IBD

Incremento IBD

Nell’ultimo decennio c’è stato un forte incremento delle Malattie Infiammatorie dell’intestino (IBD, inflammatory bowel disease). Il microbiota intestinale contiene circa 1014 cellule batteriche classificate in 4 phyla batteriche: Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria e Proteobacteria.

Gran parte delle informazioni sono state generate attraverso l’applicazione di metodologie basate sull’acido nucleico (16S rRNA) che forniscono una pietra angolare della tassonomia microbica. La malattia infiammatoria intestinale (IBD) comporta una risposta immunitaria disregolata al microbiota intestinale in ospiti geneticamente predisposti. I modelli sperimentali animali di colite forniscono la migliore prova che i batteri presenti nell’intestino degli animali hanno un ruolo essenziale nella patogenesi della colite poiché nella maggior parte dei modelli, gli animali senza germi non sviluppano malattie.

Inoltre, nel modello di immunodeficienza del topo chiamato TRUC (T-bet – / – x RAG2 – / -), viene selezionato un microbiota intestinale colitogenico che può essere trasmesso ai topi con immunità intatta e induce alla colite. L’interesse attuale si concentra quindi sulla comunità batterica come fonte di antigeni che alimentano l’infiammazione cronica osservata nell’IBD.

La disbiosi, uno squilibrio tra batteri dannosi e protettivi, è stata studiata in IBD. Pertanto, oltre ai patogeni classici, il microbiota intestinale può determinare la patogenicità attraverso due meccanismi: un’espansione delle specie “proinfiammatorie” o una restrizione nei composti protettivi del microbiota. La complessità del microbiota suggerisce che entrambi i meccanismi possono contribuire all’infiammazione cronica dell’intestino nell’IBD.

Mutazione del Microbioma

Un cambiamento definitivo del microbiota intestinale normale con una rottura del mutualismo ospite-microbico viene detto disbiosi; è l’evento determinante nello sviluppo dell’IBD.

E’ stato scoperto che i pazienti affetti da IBD hanno un maggior numero di batteri patogeni appartenenti al phylum Proteobacteria, un aumento di E. coli, ceppo patogeno, e una diminuzione dei Firmicutes.

Gli studi i corso

Il Dott. Scott Snapper, gastroenterologo, docente all’Harvard Medical School e direttore dell’Inflammatory Bowel Disease Center del Boston Children’s Hospital, in Massachusetts, sta effettuando degli studi su come manipolare il microbiota per fini terapeutici.

Una prospettiva è il trapianto fecale. Questo studio ancora non sa se sarà efficace al 100%, in quanto i trapianti di microbiota intestinale trasferiscono, infatti, una grande diversità di organismi: non solo “quelli buoni”, ma anche “quelli cattivi”. Tuttavia, i risultati che arrivano dal mondo della ricerca sono positivi, in particolare nella terapia della colite ulcerosa. Il Dott. Snapper, infatti, non vuole esprimere ancora un giudizio definitivo.

Organismi che possono invadere l'intestino — *Figura 1 – Organismi che possono nuocere nell’intestino*

Lipidi di segnalazione e IBD

Altri studi hanno scoperto che le feci di pazienti affetti da IBD hanno un arricchimento di una classe di lipidi di segnalazione, le N-aciletanolamine.

Tale classe sono prodotte dall’ospite e vengono coinvolte in vari processi biologici, tra cui l’infiammazione e il funzionamento della barriera intestinale.

Alcuni ricercatori hanno osservato che le N-aciletanolamine vanno ad inibire la crescita di Bacteroides cellulosilyticus e ad aumentare quella di Escherichia coli, Ruminococcus gnavus e Blauta producta. È noto che, nei pazienti con IBD, i livelli di questi batteri sono alterati.

Ruolo dei peptidi antimicrobici nell’IBD

Alla fine del secolo scorso è stato fatto uno studio in cui gli AMP (peptidi antimicrobici) sono praticamente onnipresenti in natura. La distribuzione microbica nell’uomo non è uniforme ma specifica per determinati organi o regioni, e i peptidi naturali che governano la loro presenza o assenza sono altrettanto diversi.

Il ruolo degli AMP nell’IBD ha attirato l’attenzione solo di recente. I più importanti nell’epitelio intestinale sono le α-defensine HD5 e HD6, prodotte dalle cellule Paneth del piccolo intestino e le ß-defensine (HBD1,HBD2,HBD3), presenti principalmente nell’epitelio gastrico e nel colon.

Fondamentalmente tutti gli AMP sono carichi positivamente e quindi si legano elettrostaticamente alle mucine caricate negativamente. Questo legame sembra essere reversibile perché i campioni di muco sono ancora antibattericamente attivi. Pertanto, la funzione del muco è sia l’impenetrabilità fisica che l’uccisione batterica da parte degli AMP incorporati. La maggior parte degli AMP agisce direttamente sulla parete cellulare batterica, mentre altri come HBD1 e HD6 formano reti per prevenire l’invasione batterica.

Funzione delle defensine nell’IBD

Una recente scoperta piuttosto sorprendente è stata la significativa attività antibiotica di una moltitudine di frammenti di defensine, che sono una famiglia di proteine deputate, come dice il nome stesso, alla difesa di un organismo dall’attacco di potenziali patogeni, formati da enzimi proteolitici naturali contenuti nelle secrezioni intestinali. Pertanto, le defensine come l’HD5 non solo agiscono come peptidi ma possono, in condizioni fisiologiche, disattivarsi. Ciò dimostra che c’è ancora molto da imparare sulle nostre difese naturali.

Il loro importante contributo all’IBD deriva dal fatto che possono essere spiegati da disturbi in questo sistema. Ad esempio, i cambiamenti nella composizione del microbioma e la contaminazione batterica della mucosa e lo strato interno del muco possono essere mediati da difetti di questa difesa chimica. In particolare, ciò si applica principalmente alla malattia di Crohn, mentre nella colite ulcerosa il sistema AMP sembra essere adeguatamente indotto.

Malattia di Crhon e microbioma — *Figura 2 – Sistema Immunitario e microbioma*

Conclusioni

Gli studi sulle mutazioni microbiche possono agevolare la comprensione dei cambiamenti degli stessi coinvolti nell’IBD, fornendo indicazioni sullo sviluppo di future terapie.

Il microbiota può essere determinante nella patogenesi delle IBD. La disbiosi riflette un divario di batteri “benefici” e “nocivi” nell’ospite portando ad un’attivazione cronica del sistema immunitario intestinale, stabilendo così un processo infiammatorio cronico.

Alcuni studi clinici hanno mostrato che i pazienti adulti con IBD rispondono meglio ai probiotici rispetto ai bambini. Questo potrebbe indicare una diversa sensibilità verso i probiotici tra adulti e bambini, ma deve essere ancora confermato.

Alessandra Guglielmino