L’antibiotico resistenza è il fenomeno per cui una cellula batterica possiede o sviluppa resistenza nei confronti dell’attività antimicrobica di un farmaco o di una molecola. La diffusione della resistenza agli antibiotici è associata principalmente all’uso non corretto degli antibiotici nella salute umana, nell’agricoltura, negli allevamenti animali e nell’industria. Tuttavia, esiste un unico tipo di resistenza? Quali sono i meccanismi che consentono alle cellule batteriche di resistere all’attività di queste molecole?
Resistenza intrinseca, acquisita e adattativa
Con resistenza intrinseca si fa riferimento alla capacità del batterio di resistere ad un antibiotico grazie a caratteristiche proprie della cellula batterica come la mancanza del target molecolare o l’impermeabilità all’antibiotico, ed è specie-specifica. La resistenza acquisita invece è specifica di un ceppo batterico inizialmente sensibile. L’accumulo di mutazioni e/o l’acquisizione di materiale genetico esogeno rende la cellula in grado di resistere all’antibiotico. Infine, con il termine resistenza adattativa si fa riferimento alla capacità della cellula batterica di modulare l’espressione genica in risposta a segnali ambientali. Questi cambiamenti possono riguardare stress, stato di crescita, pH, concentrazioni ioniche e condizioni nutrizionali del terreno, oltre che livelli sub-inibitori di antibiotici. I meccanismi molecolari che consentono al batterio di resistere ad uno specifico antibiotico sono molteplici e spesso dipendono dalle caratteristiche dello stesso e dal batterio in questione. Vediamo alcuni esempi di resistenza
Resistenza antibiotica attraverso distruzione e modificazione dell’antibiotico
Un esempio emblematico di distruzione dell’antibiotico è quello delle β-lattamasi. Questi enzimi idrolizzano i legami degli antibiotici β-lattamici come penicilline e cefalosporine rendendoli così inattivi. I geni che codificano per questi enzimi possono essere sia cromosomali sia localizzati su elementi genetici mobili. Per quanto riguarda la modificazione dell’antibiotico un caso clinicamente rilevante riguarda gli amminoglicosidi. Gli antibiotici amminoglicosidici vengono modificati grazie all’attività di enzimi che portano a acetilazioni, fosforilazioni o adenilazioni con il risultato che l’antibiotico perde affinità per il suo target.
Resistenza attraverso sostituzione e over-produzione del target
La sostituzione del target è un meccanismo molto diffuso di resistenza agli antibiotici. Gli enterococchi, ad esempio, resistono agli amminoglicosidi grazie alla sostituzione del dimero D-alanina D-alanina nella molecola precursore del peptidoglicano con il dimero D-alanina D-lattato oppure D-alanina D-serina. Questa sostituzione causa la perdita di affinità totale o parziale dell’antibiotico nei confronti del target. L’over-produzione della diidrofolato redutassi, invece, è stata riportata come principale causa di resistenza al trimethoprim in E. coli.
Resistenza antibiotica attraverso alterazione e protezione del sito target
Spesso la resistenza agli antibiotici può essere conferita attraverso l’acquisizione di mutazioni in geni specifici che portano a modificare il prodotto finale. Ad esempio, la resistenza ai chinoloni può essere raggiunta attraverso l’accumulo di mutazioni nei geni che codificano per la DNA girasi o per la topoisomerasi. Mutazioni nel gene che codifica per la subunità β della RNA polimerasi, invece, consentono di resistere all’attività della rifampicina. Alcune proteine come le proteine di protezione ribosomali (RPPs) competono con l’antibiotico riducendo la disponibilità al sito target. Anche quest’ultimo è un meccanismo comune di resistenza ai chinoloni e i geni che codificano per queste proteine di protezione possono essere di origine sia cromosomale sia plasmidica.
Resistenza attraverso riduzione della permeabilità della membrana esterna
I batteri Gram-negativi possiedono, oltre alla membrana citoplasmatica, una membrana esterna che funge da ulteriore barriera nei confronti dell’ambiente esterno. Localizzate su questa membrana esterna troviamo le porine, proteine transmembrana che danno origine a pori attraverso i quali passano soluti e piccole molecole. Queste strutture rappresentano la via principale di ingresso di tutta una serie di antibiotici attraverso la membrana esterna, come β-lattamici, fluorochinoloni, tetracicline e cloramfenicolo. L’insorgenza di mutazioni che conducono a un’alterazione nell’espressione delle porine può portare a generare resistenza. Tali mutazioni possono comportare perdita o riduzione delle porine e modificazione della dimensione o conduttanza del poro. Tuttavia, spesso queste alterazioni nell’espressione delle porine sono accompagnate da altri meccanismi di resistenza.
Resistenza antibiotica attraverso pompe di efflusso
Le pompe di efflusso sono complessi proteici localizzati a livello della membrana citoplasmatica che sfruttano energia per pompare fuori dalla cellula molecole tossiche. Queste pompe sono presenti sia nei batteri Gram-positivi che nei Gram-negativi e molti di questi complessi proteici possono riconoscere più tipi di molecole, tra cui antibiotici. Spesso la resistenza conferita da queste pompe deriva da una loro over-espressione e la loro attività può essere rivolta anche nei confronti di antibiotici appartenenti a classi differenti.
Fonti
- Resistenza agli antibiotici: come viene acquisita dai batteri? (microbiologiaitalia.it)
- Premi Oscar della resistenza antibiotica: ecco i batteri vincitori! – Microbiologia Italia
- Diffusione della resistenza agli antibiotici durante il trattamento (microbiologiaitalia.it)
- Antimicrobial Resistance in Bacteria: Mechanisms, Evolution, and Persistence – PubMed (nih.gov)
