Resistenza agli antibiotici: come viene acquisita dai batteri?

Antibiotici e antibiotico-resistenza

La scoperta degli antibiotici agli inizi del Novecento ha decisamente rivoluzionato il mondo della medicina; purtroppo, però, all’uso di questi farmaci ha corrisposto in parallelo dalla rapida comparsa della resistenza agli stessi in alcuni ceppi batterici.
I principali eventi che hanno caratterizzato l’era degli antibiotici sono schematizzati in Fig. 1.

cause ed effetti dell'antibiotico- resistenza
Fig.1 – Cause ed effetti sulla salute umana provocati dall’uso degli antibiotici

Un po’ di storia

A partire dagli anni Trenta, l’introduzione della terapia antibiotica rivoluziona il mondo della medicina. Essa raggiunge l’apice negli anni Cinquanta, quando viene scoperta la maggior parte degli antibiotici che oggi utilizziamo.

Negli anni successivi si assiste invece ad una riduzione nella scoperta di nuove molecole (“The Lean Ages”), e ad un progressivo sforzo nella comprensione dei meccanismi farmacologici (dosaggi, somministrazioni) e biochimici (studi sul meccanismo d’azione e sulla possibile modalità di resistenza) che sottendono alla loro efficacia.

Negli anni Novanta, gli studi sul sequenziamento del genoma aprono nuovi spiragli sui meccanismi in cui i patogeni sono in grado di rispondere ad un antibiotico e quali cambiamenti genetici possano determinare la resistenza. 

L’utilizzo imponente degli antibiotici ha salvato milioni di vite umane, ma parallelamente ha anche determinato un problema significativo. Infatti, con il miglioramento delle tecnologie di produzione, antibiotici dai costi sempre meno elevati sono stati prodotti e utilizzati spesso indiscriminatamente. Questo ha contribuito alla selezione di batteri resistenti e quindi non più responsivi a tali molecole, non solo a livello del singolo individuo, ma in tutta la comunità.

Una problematica globale

L’emergere di batteri resistenti a più agenti farmacologici è diventato oggi un problema significativo in ogni parte del mondo, sia per infezioni causate da batteri Gram positivi che da Gram negativi. Tutto ciò ha un impatto notevole sia da un punto di vista clinico e umano, sia economico; cresce infatti la quantità di risorse necessarie a combattere infezioni sempre più difficili.

Tra i Gram negativi, le infezioni ospedaliere causate da Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumanii possono rivelarsi resistenti a tutti, o quasi, gli antibiotici; ciò diventa un serio problema, soprattutto in pazienti immunocompromessi.

Tra le Enterobacteriaceae, come Enterobacter e Klebsiella, le beta-lattamasi a spettro esteso stanno distruggendo l’ultima generazione di cefalosporine e penicilline. In particolare, le metallo-beta-lattamasi che inattivano i carbapenemi, la nostra ultima risorsa nelle infezioni gravi da Gram negativi, stanno aumentando in modo esponenziale. La diffusione di organismi resistenti agli antibiotici in tutta la biosfera non è quindi propriamente un processo evolutivo naturale; si tratta del risultato di anni e anni di incessante pressione selettiva a seguito di un uso inappropriato di farmaci. Insomma, una man-made situation superimoposed on nature”, un moderno esempio di selezione e sopravvivenza Darwiniana.

Come può un batterio acquisire la resistenza ad un farmaco?  

Ci sono più di 15 classi di antibiotici, i cui target sono coinvolti nelle funzioni fisiologiche o metaboliche delle cellule batteriche: nessuno di questi ha potuto evitare l’insorgere di resistenze. Nella Figura 2 sono riassunti i principali meccanismi di azione  di antibiotici più frequentemente implicati.

Meccanismi di azione di alcuni antibiotici
Fig 2 – Meccanismi di azione di alcuni antibiotici

I geni che codificano una particolare resistenza possono essere trasferiti tra batteri di diversi gruppi tassonomici semplicemente con il passaggio di materiale genetico sotto forma di batteriofagi, plasmidi, trasposoni o DNA libero.

Questi geni sono di solito resistenti ad un solo tipo di antibiotici, sebbene più geni, ognuno codificante un singolo tratto di resistenza, possano accumularsi nello stesso organismo. E così come esistono varie categorie di antibiotici, ognuna con un meccanismo d’azione diverso, altrettanto numerosi sono i tipi di resistenza. Alcuni sono diretti verso la molecola del farmaco; ad esempio, enzimi come le beta-lattamasi distruggono le penicilline e le cefalosporine, altri enzimi inattivano il cloramfenicolo, gli aminoglicosidi, la streptomicina e la gentamicina. Altri sono diretti verso le modalità di trasporto del farmaco, come accade per la resistenza alle tetracicline, al cloramfenicolo e ai fluorochinoloni. Un terzo tipo di meccanismo altera il target intracellulare del farmaco, come i ribosomi o le proteine coinvolte nella replicazione del DNA o nella sintesi della parete batterica, rendendo il farmaco incapace di inibire una funzione vitale per il batterio.

L’uso prolungato (per più di 10 giorni) di un singolo antibiotico può selezionare batteri resistenti non solo al singolo antibiotico, ma anche a molti altri. Questo ad esempio è accaduto con l’uso prolungato delle tetracicline (Fig.3) nelle infezioni del tratto urinario. Sotto la continua pressione antimicrobica, la flora batterica intestinale e cutanea sensibile viene colonizzata da altri organismi resistenti al farmaco somministrato e ad altri.

Struttura delle tetracicline, a cui diversi batteri hanno ormai sviluppato resistenza
Fig.3 – Struttura delle tetracicline

Contrastare l’antibiotico-resistenza

Alcuni studi hanno dimostrato una diminuzione della frequenza di resistenza quando lo specifico antibiotico viene rimosso. In Finlandia, la campagna governativa di riduzione dell’uso dei macrolidi, in seguito alla comparsa della resistenza allo Streptococcus pyogenes, ha portato in soli due anni ad una riduzione della resistenza dal 20% a poco meno del 10%. La resistenza quindi persiste anche se a bassi livelli, ma la reintroduzione del farmaco è comunque in grado di riselezionare i ceppi resistenti, anche dopo mesi o persino anni di mancato utilizzo.


Anche il ripristino di una flora suscettibile sembra poter dare un notevole contributo alla diminuzione delle resistenze. Dopo una terapia, i ceppi resistenti selezionati dovranno essere quindi “diluiti” dalla flora batterica normalmente presente e sensibile al farmaco che, agendo come competitore naturale, provvederà a sopprimere la loro crescita. Ma, se tutta la popolazione viene trattata con la stessa classe di farmaci, i ceppi sensibili non potranno più ricolonizzare la flora dell’organismo, e i ceppi resistenti acquisiranno un notevole vantaggio da un punto di vista ecologico.

L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha promosso negli ultimi anni una campagna per la sorveglianza continua delle antibiotico-resistenze in tutti i Paesi del mondo, auspicando uno sforzo di coordinazione e di condivisione di dati e strategie per limitarne il più possibile le conseguenze. Ciò implica un sistema di sorveglianza integrata che includa non solo l’aspetto clinico, ma anche un controllo nel settore agro-alimentare.

Luana Bignozzi

Fonti:

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