Ricostituzione immunitaria post BMT: come agisce il microbiota intestinale

Il trapianto di midollo osseo (Bone Marrow Transplantation, BMT) rappresenta una potenziale cura per i pazienti con patologie ematologiche. Tuttavia, il periodo post-trapianto è caratterizzato da una forte immunodeficienza. Studi recenti indicano che il microbiota intestinale, oltre a regolare l’immunità mucosale, contribuisce alla ricostituzione immunitaria post BMT.

Perché si usa il trapianto di midollo osseo?

L’obiettivo del BMT è ripristinare la normale produzione di cellule del sangue a partire da cellule staminali ematopoietiche presenti nel midollo osseo di un donatore sano; queste cellule staminali hanno la capacità di replicarsi e differenziarsi nelle cellule specializzate del sangue (globuli rossi, piastrine, globuli bianchi). Precedentemente al trapianto i pazienti vengono sottoposti a chemioterapia o radioterapia, terapie che determinano la distruzione delle cellule cancerose ma anche di quelle sane. Infatti, terapie con dosi massicce possono danneggiare gravemente o addirittura distruggere il midollo osseo del paziente.
Dunque, attraverso il BMT si vuole ripristinare nel paziente la riserva di cellule staminali deputate all’emopoiesi, il processo di produzione delle cellule ematiche.

stem cell
Figura 1 – ”Stem cell” [Fonte: https://antileukemia.com/stem-cell-transplantation]

Immunodeficienza post BMT

Per le prime settimane post trapianto, fino a quando i globuli bianchi che costituiscono il sistema immunitario non si sono stabilizzati, i pazienti sono estremamente vulnerabili alle infezioni. Per proteggerli durante questo periodo vengono somministrati antibiotici. Tuttavia, molti di questi antibiotici hanno l’effetto collaterale di distruggere il microbiota sano che vive nell’intestino, consentendo a ceppi pericolosi di prendere il sopravvento. Quando il sistema immunitario del paziente si è ricostituito, gli antibiotici vengono sospesi e il microbiota intestinale inizia lentamente a riequilibrarsi.

E’ ormai noto alla comunità scientifica che gli acidi grassi a catena corta (SCFAs) e/o molecole di trasduzione del segnale prodotte dai microrganismi possano influenzare e controllare l’insorgenza e la gravità di una reazione GVHD, ovvero la malattia acuta da rigetto (Graft Versus Host Disease) che si manifesta dopo un trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche nel 35-50% dei pazienti e rappresenta la reazione delle cellule immuni del donatore contro i tessuti dell’ospite.

Oltre a questo ruolo noto, recenti studi indicano che il recupero della funzionalità del microbiota contribuisce all’immunoricostruzione post trapianto, mostrando come questi due sistemi siano sempre più interconnessi.

Il microbiota intestinale migliora la ricostituzione ematopoietica post BMT nei topi

I fattori che modulano la ricostituzione ematopoietica dopo il trapianto di midollo osseo sono poco conosciuti. In uno studio pubblicato sulla rivista Cell Host & Microbe, i ricercatori dello Sloan Kettering Institute hanno dimostrato che il microbiota intestinale gioca un ruolo critico nella ricostituzione immunitaria dopo il trapianto di midollo osseo in parte attraverso l’assorbimento di energia dalla dieta.

Come mostrato nella figura 2, nello studio i ricercatori hanno confrontato la ricostituzione immunitaria in tre categorie di topi sottoposti a BMT: topi non trattati con antibiotici e con dieta regolare hanno mostrato un incremento della cellularità del midollo osseo, sia linfoide che mieloide. Il trattamento antibiotico abroga questo effetto, mentre l’integrazione alimentare con saccarosio nei topi trattati con antibiotici ripristina parzialmente la ricostituzione immunitaria.

Il microbiota intestinale e la supplementazione dietetica modulano la ricostituzione ematopoietica dopo il trapianto di midollo osseo
Figura 2 – Il microbiota intestinale e la supplementazione dietetica modulano la ricostituzione ematopoietica dopo il trapianto di midollo osseo (Food for Gut: Microbiota Fuels Immune Reconstitution after BMT, T.R. Simms-Waldrip et al.)

Da questo studio emerge che gli effetti del microbiota intestinale sulla ricostituzione ematopoietica riguardano l’espansione e la differenziazione delle cellule mieloidi e linfoidi. Inoltre, l’alterazione del microbiota causata dagli antibiotici ha ridotto la capacità di assorbimento di energia dalla dieta e ha provocato una perdita di tessuto grasso viscerale nei topi. In breve, uno stato di disbiosi intestinale provocato dall’uso di antibiotici provoca una riduzione dell’uptake energetico dai carboidrati mediata dal microbiota intestinale che ha effetti negativi sull’emopoiesi.

L’integrazione con il saccarosio ha parzialmente ripristinato l’aumento di neutrofili e cellule mieloidi indicando che altri meccanismi, oltre alla ridotta estrazione di energia, erano compromessi in seguito all’alterazione del microbiota. Questi potrebbero comportare la presenza di pattern molecolari associati ai microbi (MAMP) che sono necessari per il mantenimento delle cellule mieloidi derivate dal midollo osseo.

Il microbiota intestinale aiuta ricostruire il sistema immunitario umano: uno studio clinico

La comunità scientifica ha accettato l’idea che il microbiota intestinale sia importante per la salute del sistema immunitario, ma i dati utilizzati per formulare questa ipotesi provengono principalmente da studi sugli animali. In uno studio pubblicato sulla rivista Nature nel 2020 i ricercatori del Memorial Sloan Kettering Cancer Center hanno analizzato campioni di feci e sangue provenienti da oltre 2000 pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo per studiare il ruolo del microbiota intestinale nell’immunoricostruzione post BMT.

Lo studio

Da questo studio è emerso che i generi batterici Faecalibacterium, Ruminococcus e Akkermansia sono stati associati ad un aumento del tasso dei neutrofili, mentre batteri come Rothia e Clostridium sensu stricto risultano associati ad una riduzione dei neutrofili.

Da questi risultati si evince come non solo sia importante capire con quali meccanismi il microbiota intestinale moduli la ricostituzione immunitaria in seguito al trapianto di cellule staminali ematopoietiche, ma anche quali microrganismi sono associati ad un vantaggio per il sistema immunitario e quali invece sono dannosi.

Conclusioni

Risultati di ricerche recenti migliorano la nostra comprensione sulle modalità con cui il microbiota intestinale può modulare il recupero ematopoietico dopo il trapianto di midollo. Queste scoperte aprono una miriade di nuove domande e possibili vie di ricerca. Ci sono specifici microbi intestinali necessari per ottimizzare la ricostituzione del sistema immunitario? E’ il microbiota intestinale e/o i metaboliti derivati dai microbi a mediare questi effetti? Che tipo di antibiotici dovrebbero essere utilizzati e per quanto tempo in questi pazienti?

Nel complesso, questi risultati si aggiungono alla crescente evidenza che il microbiota intestinale è parte integrante del sistema immunitario e pertanto la sua modulazione gioca un ruolo cruciale nella salute dei pazienti sottoposti a BMT.

Debora Rondinella

Bibliografia

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