Sindrome dell’ovaio policistico, ormoni e microbiota intestinale

PCOS: di cosa si tratta?

La sindrome dell’ovaio policistico, abbreviata in PCOS, è uno dei disturbi endocrini che si verificano più frequentemente nelle donne. Colpisce all’incirca dal 6 al 20% delle donne in età fertile ed è associata a un alto rischio di:

Molti studi si sono concentrati nell’indagare quali siano la patogenesi e i fattori scatenanti; tuttavia, sebbene alcuni dubbi siano stati chiariti, gran parte dei meccanismi sottostanti non sono ancora stati del tutto compresi.

La PCOS è una patologia poliedrica, la quale presenta combinazioni di molteplici fattori (dietetici, genetici, ambientali ecc..). Tra tutti, i fattori genetici assumono un ruolo chiave. Sebbene i geni responsabili non siano stati ancora completamente identificati, studi su gemelli monozigoti e dizigoti hanno evidenziato una componente genetica.

Figura 1 - Ovaio policistico
Figura 1 – A sinistra è possibile osservare un ovaio normale, sulla destra troviamo invece un ovaio policistico. [Fonte:File:Polycystic Ovaries.jpg – Wikimedia Commons]

Diagnosi e quadro clinico

La diagnosi di PCOS si basa sull’utilizzo dei Criteri di Rotterdam. Secondo questi criteri, si è affetti da sindrome dell’ovaio policistico se si presentano almeno due delle seguenti caratteristiche:

  1. Oligo-ovulazione e/o anovulazione
  2. Segni clinici e/o biochimici di iperandrogenismo
  3. Ovaie policistiche (evidenziate mediante indagini ultrasonografiche)

Il quadro clinico completo, tuttavia, è presente solamente in circa 1/3 delle pazienti.

Secondo i criteri di Rotterdam, inoltre, la PCOS può presentare 4 fenotipi differenti:

  • Classico: caratterizzato da anovulazione cronica, ovaio policistico e iperandrogenismo. 
  • Classico non cistico: caratterizzato da anovulazione e iperandrogenismo, con un ovaio normale
  • Non classico ovulatorio: mestruazioni regolari con iperandrogenismo e ovaio policistico
  • Non classico lieve o normoandrogenico: caratterizzato da anovulazione e ovaie policistiche e assenza di iperandrogenismo.

Manifestazioni cliniche e segni cutanei

Gran parte dei pazienti con PCOS presentano irsutismo, acne vulgaris e/o alopecia.

L’irsutismo, una delle manifestazioni cliniche più comuni, colpisce all’incirca 2/3 dei pazienti affetti da PCOS. Si tratta di una condizione caratterizzata dalla crescita di peli scuri e folti in zone tipicamente maschili a causa dell’eccessiva produzione di androgeni da parte di ovaie o ghiandole surrenali. L’assenza o la presenza di irsutismo è inoltre soggetta a variazione interindividuale nella sensibilità delle ghiandole pilosebacee agli androgeni.

Figura 2 - Scala di Ferriman-Gallwey
Figura 2 – Scala di Ferriman-Gallwey per la valutazione dell’irsutismo: questa scala assegna a ciascuna zona un punteggio che va da 0 a 4. La somma dei punteggi permette di stabilire il grado di irsutismo. [Fonte: Polycystic Ovary Syndrome in Adolescence (nih.gov)]

Un altro segno cutaneo di iperandrogenismo è la presenza di acne. Gli androgeni stimolano la produzione di sebo favorendo la colonizzazione di batteri associati a inestetismi cutanei, tra i quali Propinebacterium acnes. Questo segno è però poco indicativo in quanto l’acne è anche una caratteristica del periodo adolescenziale.

I disturbi anovulatori interessano all’incirca i 2/3 di donne affette da PCOS e portano a importanti conseguenze. La PCOS è infatti una delle principali cause di infertilità anovulatoria e, in alcuni casi, è un fattore di rischio per aborti spontanei e complicanze durante la gravidanza.

Possono presentarsi come:

  • Oligomenorrea: sanguinamento mestruale che si verifica in meno di 9 periodi l’anno o a intervalli superiori di 40 giorni.
  • Amenorrea primaria: assenza di menarca entro i 16 anni d’età
  • Amenorrea secondaria: assenza di mestruazioni per almeno 3 mesi
  • Sanguinamento disfunzionale

Eccesso di androgeni, asse ipotalamo ipofisario e ormoni

L’iperandrogenismo, caratteristico del 90% dei pazienti con PCOS, gioca un ruolo di fondamentale importanza nella patogenesi della sindrome dell’ovaio policistico. Il meccanismo alla base dell’ iperandrogenismo non è stato ancora del tutto compreso, ma si pensa sia dovuto principalmente ad uno squilibrio dell’asse ipotalamo-ipofisiario-ovarico.

Studi recenti hanno osservato che un eccesso di androgeni in età prenatale o la presenza di insulti in età perinatale possono contribuire all’iperandrogenismo in età adulta. L’esposizione prenatale all’eccesso di androgeni della mamma potrebbe quindi contribuire in gran parte all’induzione del fenotipo classico della PCOS.

E’ stato osservato come, nelle donne affette da PCOS, si abbia un aumento della frequenza di rilascio dell’ormone GnRH da parte dell’ipotalamo. Il GnRH svolge un ruolo fondamentale nello stimolare il rilascio di LH e FSH da parte dell’ipofisi. Di conseguenza, soggetti con PCOS potrebbero avere un aumento del rilascio di LH e un aumento del rapporto LH/ FSH.

Figura 3 - Azione ormonale
Figura 3 – Azione di GnRH, LH ed FSH. [Fonte: Polycystic Ovary Syndrome | NEJM].

L’ormone luteinizzante, agendo sulle cellule della teca, stimola quest’ultime a produrre un maggiore quantitativo di androgeni. Tale aumento è inoltre favorito dall’iperattivazione dell’enzima CYP450c17, condizione che determina una maggiore efficienza nel convertire i precursori degli androgeni in testosterone.

Sex Hormone Binding Globulin

Testosterone ed estradiolo circolano nel sangue legati all’albumina o alla proteina SHBG (Sex Hormone Binding Globuline, globulina legante ormoni sessuali).

Nella donna, circa il 66%-78% di testosterone è legato a questa globulina, la quale gioca un ruolo fondamentale nella regolazione dei livelli di androgeni e nella loro biodisponibilità.

La carenza di SHBG, osservata in soggetti con PCOS, determina un eccesso di androgeni e la comparsa di sintomi ad esso correlati.

Insulino resistenza e obesità: quale il nesso?

Circa il 30-50% dei pazienti con PCOS risulta essere obesa. Disturbi metabolici come dislipidemia, ipertensione, resistenza insulinica e obesità sono infatti comunemente associati a PCOS.

Non è chiaro come l’obesità contribuisca alla patogenesi della PCOS, e ulteriori studi sono sicuramente necessari. Tuttavia sappiamo per certo che un aumento dell’adiposità, soprattutto a livello viscerale, è associata a iperandrogenismo, dislipidemia e ridotta tolleranza al glucosio.

Nei soggetti obesi con insulino resistenza si ha una riduzione della captazione di insulina da parte dei tessuti insulino sensibili, con il conseguente aumento del rilascio di insulina e l’instaurarsi dell’iperinsulinemia.

L’insulina, oltre a favorire l’accumulo di grassi e l’aumento ponderale, agisce:

  1. Potenziando l’azione dell’ormone LH;
  2. Inibendo la sintesi epatica di SHBG, determinando un aumento del testosterone disponibile.

I livelli di SHBG rappresentano un biomarcatore di sindrome metabolica e predisposizione al DMT2. Difatti, individui sovrappeso ed obesi presentano livelli di SHBG significativamente più bassi.

Anche i livelli di GnRH sono influenzati dai livelli di insulina: sembra che quest’ultima ne influenzi il rilascio attraverso un aumento dell’espressione genica. Non sappiamo però se l’effetto dell’insulina sia dovuto ad un’azione diretta o ad un effetto indiretto mediato dall’iperglicemia. Recenti studi suggeriscono che l’iperandrogenismo potrebbe essere favorito, più che dall’insulina stessa, dall’aumento dei livelli di glucosio nel sangue.

Sesso, microbiota intestinale e PCOS

Ebbene sì, anche nel caso della PCOS, il microbiota intestinale sembrerebbe assumere un ruolo di fondamentale importanza. Le disbiosi intestinali associate a sindrome dell’ovaio policistico sono un campo di studio molto recente e, soprattutto, interessante per capire come questi squilibri contribuiscono alla patogenesi della PCOS.

Ormoni steroidei e microbiota si influenzano a vicenda: recenti studi hanno dimostrato che gli ormoni steroidei influenzano la composizione del microbiota intestinale e, al contempo, disbiosi associate ad alcune condizioni patologiche possono contribuire alla patogenesi d PCOS. Gli ormoni sessuali possono infatti giocare un ruolo importante nella regolazione della composizione del microbiota intestinale.

La PCOS è stata associata a un diverso assetto della comunità microbica intestinale. Soggetti con PCOS presentano una minore diversità alfa e una diversità beta alterata, oltre a cambiamenti nell’abbondanza relativa di batteri appartenenti ai phyla Firmicutes e Bacteroidetes.

Una riduzione della diversità alfa è stata associata a cambiamenti della funzione intestinale, la quale potrebbe essere alla base delle anomalie metaboliche che si verificano nelle donne con PCOS. 

In particolare è emerso come nei soggetti con PCOS si osservi:

  • Diminuzione di batteri appartenenti al phylum Tenericutes, Verrucomicrobia (Akkermansia muciniphila), Bacteroidetes (Bacteroides) e Firmicutes (Lactobacillus). 
  • Aumento di batteri appartenenti ai generi Ruminococcus, Catenibacterium, Kandleria e Prevotella.

Molti di questi cambiamenti sono legati anche all’obesità. La disbiosi associata a donne con PCOS è molto simile a quella osservata in soggetti obesi ed è più grave di quella osservabile in donne non obese con PCOS.

L’implicazione degli acidi grassi a catena corta

Da alcuni studi è emerso come, in soggetti obesi e soggetti con PCOS, si abbia una diminuzione di batteri associati alla produzione di acidi grassi a catena corta (SCFA – Short Chain Fatty Acid). Difatti, l’aumento di batteri del genere Prevotella è associato ad alterazione della produzione di acidi grassi a catena corta e a infiammazione cronica.

L’alterazione della produzione di acidi grassi a catena corta ha un impatto importante sul metabolismo e su molte funzioni dell’organismo quale immunità ed integrità della barriera intestinale. L’alterata produzione di SCFA potrebbe essere dovuta anche ad una diminuzione dell’abbondanza di Lactobaccilus, Bifidobacterium e Faecalibacterium prausnitzii, batteri benefici implicati nel mantenimento della funzionalità della barriera intestinale e nella stimolazione del sistema immunitario.

Un circolo vizioso alimentato dall’obesità

Un probabile nesso tra disbiosi e PCOS potrebbe coinvolgere l’attivazione del sistema immunitario e il rilascio di citochine pro-infiammatorie. L’aumento di batteri Gram (-), associato a obesità, potrebbe determinare un aumento della permeabilità intestinale con la conseguente traslocazione delle endotossine batteriche (lipopolisaccaride), sfociando in un processo chiamato endotossiemia batterica. Il riconoscimento delle tossine da parte dei TLR determinerebbe quindi il rilascio di citochine pro-infiammatorie (IL-6 e TNF-alfa) e uno stato di infiammazione cronica.

Figura 4 - meccanismi alla base dell'iperandrogenismo e pcos
Figura 4 – I possibili meccanismi alla base di iperinsulinemia e iperandrogenismo. [Fonte: A New Approach to Polycystic Ovary Syndrome: The Gut Microbiota – PubMed (nih.gov)]

Un basso grado di infiammazione cronica è stato associato ad un aumento dell’insulino resistenza nei pazienti con PCOS, una condizione che determinerebbe quindi l’aumento della produzione di androgeni, le irregolarità mestruali e la comparsa di ovaie policistiche.  

Sebbene l’obesità è l’insulino resistenza da soli non possono essere considerati dei fattori di rischio per la PCOS, la presenza di disturbi metabolici sembrerebbe contribuire alla patogenesi della sindrome dell’ovaio policistico, esacerbandone il decorso.

La mascolinizzazione del microbiota intestinale

Il microbiota intestinale è fortemente influenzato non solo da condizioni quali diabete e obesità, ma anche da dieta, fattori ambientali, fattori genetici e sesso. Alcuni studi hanno dimostrato che, sebbene il microbiota di uomo e donna sia simile fino alla pubertà, in seguito a questa fase della vita si osserva una divergenza sesso specifica. Questo ha lasciato pensare che, probabilmente, tale modulazione è dovuta in parte agli ormoni sessuali.

Da alcuni studi è emerso che gli uomini sembrano possedere una maggiore abbondanza relativa di batteri appartenenti al phylum Bacteroidetes (tra cui Prevotella e Bacteroides thetaiotamicron) e una minore abbondanza di Firmicutes (prevalentemente Clostridia, come nel caso di Ruminococcus). Tale assetto è molto simile, per certi versi, a quello riscontrato nelle donne con PCOS, lasciando quindi pensare che l’iperandrogenismo potrebbe indirizzare verso una mascolinizzazione del microbiota intestinale.

Conclusioni

La sindrome dell’ovaio policistico è una patologia altamente complessa e attualmente poco compresa. Ci sono molte domande che non hanno ancora trovato delle risposte, ma i nuovi studi sul microbiota intestinale potrebbero chiarire alcuni dubbi e aprire le porte a nuovi campi di studio.

Quali sono gli effetti degli ormoni sessuali sul microbiota intestinale? Quali e quanti pathway sono coinvolti? In che modo l’obesità modifica l’assetto del microbiota intestinale nelle donne con PCOS? In che modo l’iperandrogenismo modula il microbiota intestinale? Tante domande, ma risposte frammentate… che hanno bisogno di chiarimenti.

Ilaria Salvatori

Fonti

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