Progressi nell’uso dei liposomi nel drug delivery

Liposomi e Drug delivery

Dalla loro scoperta avvenuta in modo casuale negli anni ’60 ad opera del biofisico inglese Alec Bangham, queste sfere lipidiche cave (i liposomi), sono diventate oggetto di molti studi. 

E poiché la ricerca, per dirla con Lev Tolstoj, procede “Senza fretta, ma senza tregua” ecco che a distanza di 60 anni abbiamo raggiunto un’approfondita conoscenza delle loro caratteristiche chimico-fisiche e siamo in grado di utilizzarli in vari campi della scienza a della tecnologia.

Proprietà intrinseche dei liposomi come la possibilità di legare varie sostanze polari e non polari sulla loro superficie o al loro interno, di attraversare membrane biologiche e barriere idrofobiche, di poter rilasciare in maniera controllata il loro contenuto, e la loro relativa facilità di preparazione a costi contenuti, hanno suggerito il loro utilizzo in vari campi della scienza e della tecnologia come drug delivery carrier.

Struttura di un Liposoma
Figura 1 – Struttura di un Liposoma

Caratteristiche generali dei liposomi

I liposomi sono formati da molecole lipidiche anfifiliche, una classe di sostanze caratterizzate dall’avere in un’unica struttura due elementi con diversa solubilità: una testa polare idrofilica e una coda non polare idrofobica. La testa polare può essere carica o no. La porzione idrofobica consiste normalmente in una o due catane di acidi grassi.

In generale queste molecole non sono solubili in acqua e formano quindi dispersioni colloidali in cui i lipidi si organizzano in doppi strati ordinati con la porzione idrofilica che rimane in contatto con il solvente polare mentre la componente idrofobica viene nascosta all’interno della struttura. A basse concentrazioni lipidiche questi doppi strati diventano instabili e tendono ad autoassemblarsi in vescicole sferiche a struttura ordinata composte da uno solo o più strati concentrici. La proporzione e la tipologia di lipidi utilizzate, così come l’aggiunta di colesterolo modulano le caratteristiche di dimensioni, stabilità, rigidità.

Metodi di produzione

Diverse modalità di preparazione permettono di ottenere un prodotto con una migliore o peggiore definizione. I lipidi (naturali o sintetici) vengono mischiati in un solvente organico, cloroformio o metanolo o etanolo, che viene poi evaporato o lasciato diffondere. Il sottile stato lipidico completamente essiccato, viene idratato tramite una risospensione in una fase acquosa e vigorosa agitazione, durante la quale si formano delle strutture mieliniche (cilindri lunghi e sottili), che poi si chiudono su sé stesse formando liposomi multilamellari (MLV).

Per ridurre le dimensioni ed ottenere piccoli liposomi unilamellari di dimensioni tra 20nm e 1-2micron, vengono utilizzate sonicazione, estrusione, omogenizzazione. Il metodo più utilizzato per ora su scala industriale è quello dell’iniezione di etanolo seguita da estrusione ma se ne stanno sviluppando anche altri.

Caratterizzazione dei liposomi e drug delivery

I liposomi, a prescindere dal metodo di preparazione, necessitano di una successiva caratterizzazione. Mostrano infatti grandi differenze chimiche e fisiche in dimensione, stabilità, lamellarità, tasso di degradazione, valore di pH, carica superficiale, torbidità. Inoltre in funzione della composizione lipidica utilizzata variano altre caratteristiche quali: la carica superficiale, le possibili interazioni steriche, la rigidità, il destino topologico, la struttura tridimensionale, la longevità. Ampiamente utilizzate per la caratterizzazione sono le tecniche di light scattering, analisi ai raggi x, TEM, AFM.

I primi utilizzi in vitro e in vivo evidenziarono varie criticità: emivita breve, alta degradabilità, aspecificità di legame, tossicità. Ma negli anni vennero introdotte modifiche e migliorie.

Classificazione

Per modulare la loro modalità d’azione e le proprietà di interazione con l’ambiente sono state ottenute alcune categorie di liposomi che possiamo raggruppare come segue.

  • Liposomi convenzionali caratterizzati da una reattività non specifica con l’ambiente;
  • Liposomi stericamente stabilizzati (stealth) che sono relativamente non reattivi poiché la loro superficie viene ricoperta con un polimero idrofilico inerte come il polietilenglicol (PEG): questo permette in vivo di evitare il riconoscimento da parte del sistema immunitario di migliorarne la stabilità e aumentare il tempo di circolazione nel sangue;
  • Liposomi targeted che hanno legati alla superficie ligandi quali anticorpi monoclonali, lectine, oligosaccaridi che vengono riconosciuti da recettori specifici e ne permettono in vivo il legame con target cellulari specifici;
  • Liposomi polimorfici che sono molto reattivi e in grado di modificare la propria fase e struttura in relazione a specifici agenti esterni: quali il pH, la temperatura, gli ioni, la luce;
  • Liposomi bubble che contengono ossigeno o altri gas la cui espansione può essere regolata mediante ultrasuoni e provocare la frammentazione intenzionale dei liposomi permettendo un rilascio localizzato di farmaci.

Utilizzo

I nanocarrier liposomici dei tipi elencati sopra o combinazione degli stessi sono ampiamente utilizzati in campo nutraceutico, cosmetico e farmaceutico.

La prima terapia liposomica fu approvata in Europa nel 1990: si tratta dell’antifungino Ambisome. Il primo antitumorale fu il Doxil® utilizzato dal 1995. Nel 2020 nel mondo erano 511 le sperimentazioni cliniche a base di liposomi di cui 266 in fase II.

Ad oggi sono molti i trattamenti terapeutici che utilizzano carrier liposomici (per un elenco dettagliato ed esaustivo si può consultare la review di Chen, He). Tra i più noti: trattamenti antifungini, antivirali, diagnostica (liposomi contenenti sostanze radiomarcate per evidenziare tumori o Alzheimer), antibatterici, trattamento malattie enzimatiche (malattia di Gaucher di tipoI), antitumorali, terapia genica, terapia del dolore, terapia antiallergica, terapia topica, vaccini.

Per quanto riguarda questi ultimi è recentissimo, noto a tutti e pandemicamente diffuso l’utilizzo di due vaccini a mRNA che usano la tecnologia lipidica. Sono i vaccini COVID19 Moderna (compagnia statunitense) e Pfizer-BioNTech (Stati Uniti-Germania). Entrambi i vaccini sono a base di liposomi PEG-stabilizzati e mRNA.

Fonti dell’articolo “Progressi nell’uso dei liposomi nel drug delivery”

  • Constantinescu, C.A.; Fuior, E.V.; Rebleanu, D.; Deleanu, M.; Simion, V.; Voicu, G.; Escriou, V.; Manduteanu, I.; Simionescu, M.; Calin, M. Targeted Transfection Using PEGylated Cationic Liposomes Directed Towards P-Selectin Increases siRNA Delivery into Activated Endothelial Cells. Pharmaceutics 2019
  • Mahanty, Arpan & Li, Yanan & Yu, Yinglan & Banerjee, Parikshit & Chaurasiya, Birendra & Tu, Jiasheng & Sun, Chunmeng. (2017). BUBBLE LIPOSOME: A MODERN THERANOSTIC APPROACH OF NEW DRUG DELIVERY. World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. 1290-1314. 10.20959/wjpps20175-9222.
  • Alec Douglas Bangham 10 November 1921 — 9 March 2010
  • Yasuhiko Orita, Susumu Shimanuki, Satoshi Okada, Kentaro Nakamura, Hiroyuki Nakamura, Yoshitaka Kitamoto, Yusuke Shimoyama, Yuta Kurashina. Acoustic-responsive carbon dioxide-loaded liposomes for efficient drug release, Ultrasonics Sonochemistry, Volume 94, 2023, 106326, ISSN 1350-4177
  • Sanket Shah, Vivek Dhawan, René Holm, Mangal S. Nagarsenker, Yvonne Perrie,Liposomes: Advancements and innovation in the manufacturing process,Advanced Drug Delivery Reviews, Volumes 154–155, 2020, Pages 102-122, ISSN 0169-409X,
  • J Adler-Moore, RT. Proffitt. AmBisome: liposomal formulation, structure, mechanism of action and pre-clinical experience
  • https://www.microbiologiaitalia.it/batteriologia/drug-delivery-di-peptidi-antimicrobici/
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Francesco Centorrino

Sono Francesco Centorrino, creatore ed amministratore di Microbiologia Italia, primo sito di divulgazione microbiologica in Italia. Sono laureato in biologia e molto appassionato di tecnologia, cinema, scienza e fantascienza. Sono Siciliano ma vivo e lavoro in Basilicata come analista di laboratorio microbiologico presso una nota azienda farmaceutica. Ho creato il portale di Microbiologia Italia per condividere conoscenza ed informazioni a chiunque fosse interessato a questa bellissima scienza. Potete trovare tutti i miei contatti al seguente link: https://linktr.ee/fcentorrino.

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