Farmaci teratogeni: il Talidomide. Storia di uno scandalo epocale!

Perché le donne incinta devono fare attenzione ai farmaci che assumono? Conosciamo insieme i farmaci teratogeni e lo scandalo del Talidomide.

Certe sostanze, che in condizioni normali non causano particolari danni all’organismo, possono passare la placenta e creare seri problemi al feto. La vulnerabilità del feto/embrione cambia in relazione alla dose di sostanza assunta dalla madre e all’età gestazionale. Infatti, ad esempio, durante la cosiddetta fase dell’organogenesi, quando si formano organi e tessuti, sostanze come l’alcol o certi farmaci possono creare malformazioni molto gravi. I farmaci in grado di creare malformazioni nello sviluppo embrionale sono definiti teratogeni, dal greco terato– e –genesis letteralmente “generazione di mostri”. Un farmaco fra tutti spicca nella storia per lo scandalo che generò: il Talidomide.

Talidomide: cronaca di un disastro

Figura 1 - Immagine che rappresenta una confezione di pastiglie Contergan, nome commerciale con cui veniva venduto il Talidomide in Germania — *Figura 1 – Immagine che rappresenta una confezione di pastiglie Contergan, nome commerciale con cui veniva venduto il Talidomide in Germania* [Oncozine]

La vicenda del Talidomide inizia nella Germania dell’Ovest degli anni ’50. Una piccola azienda farmaceutica, la Chemie-Grünenthal, sviluppò un farmaco a base di talidomide. Inizialmente lo scopo era di trattare spasmi e convulsioni, successivamente scoprirono anche il suo effetto sedativo. Nel 1957 venne, dunque, venduto sul mercato tedesco un farmaco a base di talidomide con il nome di Contergan, indicato come sedativo e tranquillante. L’azienda lo distribuì in 46 paesi in tutto il mondo con nomi commerciali diversi, ad esempio nel Regno Unito era venduto sotto il nome di Distaval.

Un farmaco sicuro

Una massiccia campagna pubblicitaria accompagnò il lancio del talidomide come sedativo. L’azienda lo dipingeva come miracoloso e libero da effetti collaterali. Infatti, veniva venduto come farmaco da banco, quindi senza prescrizione medica. In poco tempo divenne il più venduto in Germania, superando perfino l’aspirina della Bayer. Infatti, non aveva gli effetti collaterali dei barbiturici utilizzati fino a quel momento. Alcuni genitori lo davano addirittura ai bambini come tranquillante, tanto che acquisì il soprannome di “West Germany’s baby sitter”.

Figura 2 - Immagine di una confezione di Distaval, nome commerciale usato nel Regno Unito. Sono riportate anche le indicazioni terapeutiche — *Figura 2 – Immagine di una confezione di Distaval, nome commerciale usato nel Regno Unito. Sono riportate anche le indicazioni terapeutiche* [Hormones]

Le caratteristiche chimiche del talidomide

Come mai il talidomide è un farmaco teratogeno? Il disastro del talidomide iniziò quando scoprirono che era anche un efficace anti emetico e venne quindi prescritto alle donne in gravidanza per attenuare le nausee mattutine, senza aver però condotto studi su animali gravidi. Prima di continuare con la storia è necessario fornire al lettore qualche chiarimento sulla natura chimica del talidomide.

Il talidomide è un derivato sintetico dell’acido glutammico (amminoacido presente in natura). La molecola di talidomide è formata da due strutture cicliche legate tra loro: la ftalimmide (cerchiata in azzurro nell’immagine) e la glutarimmide (cerchiata in rosa). La ftalimmide ha azione antiinfiammatoria e analgesica, mentre la glutarimmide ha azione anticonvulsivante.

Figura 3 - Struttura chimica di una molecola di talidomide. È composta da due strutture cicliche legate tra loro: ftalimmide in azzuro e glutarimmide in rosa — *Figura 3 – Struttura chimica di una molecola di talidomide. È composta da due strutture cicliche legate tra loro: ftalimmide in azzuro e glutarimmide in rosa* [Scholarly]

I due enantiomeri

La molecola del talidomide si presenta in due forme dette enantiomeri. Due enantiomeri sono la stessa molecola ma orientata in modi diversi nello spazio. Sono come due immagini che si guardano allo specchio. Sono, quindi, speculari e non sovrapponibili, un po’ come le nostre mani o i calzini. Questo diverso orientamento nello spazio è sufficiente per cambiare l’attività biologica.

Infatti, l’enantiomero destrogiro (R) del talidomide ha proprietà sedative, quello levogiro (S), invece, ha un effetto teratogeno. Peccato che l’azienda produttrice non si fosse accorta di questo particolare, a causa degli studi sommari che aveva condotto. Nelle pillole in commercio del Contergan finivano, dunque, entrambi gli enantiomeri, prodotti e non separati, durante il processo di sintesi. In realtà, anche se viene purificato solo l’enantiomero destrogiro, nell’organismo si converte velocemente nella forma levogira, dando comunque l’effetto teratogeno.

L’epidemia dei “bambini talidomidici”

La prima bambina con malformazione nacque senza orecchie, il giorno di Natale del 1956. Era la figlia di un dipendente della Chemie-Grünenthal. Il Contergan non era ancora in commercio ma l’azienda distribuiva ai propri dipendenti dei campioni, assunti anche dalle mogli gravide. I primi casi non destarono sospetti. Fu solo nel 1961, che due medici, il pediatra tedesco Lenz, e il ginecologo australiano McBride, insospettiti dall’aumento anomalo di bambini malformati, in tutto il mondo, capirono che il talidomide è un farmaco teratogeno. Intuirono, inoltre, che le malformazioni si verificano quando il talidomide viene assunto tra i 20-36 giorni dopo il concepimento (periodo critico). In questa finestra, 50 mg di talidomide sono sufficienti per causare malformazioni nel 50% delle gravidanze. Si stima che tra il 1957 e il 1962, nel mondo, siano nati 10.000 bambini con malformazioni congenite da talidomide, numero sottostimato poiché non considera le morti perinatali e gli aborti.

Figura 5 - Tabella che riporta il numero di bambini nati con malformazioni da talidomide, in Germania. Sono suddivisi per anno (riga in alto) e per mese (colonna a sinistra). I casi aumentano progressivamente dal 1958 al 1961-62, dove si verifica un picco, per poi decrescere drasticamente, con il ritiro del farmaco, nel 1963 — *Figura 5 – Tabella che riporta il numero di bambini nati con malformazioni da talidomide, in Germania. Sono suddivisi per anno (riga in alto) e per mese (colonna a sinistra)*. I casi aumentano progressivamente dal 1958 al 1961-62, dove si verifica un picco, per poi decrescere drasticamente, con il ritiro del farmaco, nel 1963 [Lenz]

Meccanismo molecolare del Talidomide

Addentriamoci più nel dettaglio per capire come agisce il talidomide. Nel 2019, T. Asatsuma-Okumura e colleghi propongono un possibile meccanismo alla base dell’effetto teratogeno del talidomide. Lo sviluppo di un embrione è un processo molto articolato e finemente regolato. Un concerto di cellule in continua comunicazione tra loro per giungere alla formazione di un organismo completo, a partire da due cellule (ovulo e spermatozoo). Non è magia, non è un miracolo, è biologia. È, infatti, il frutto di milioni di anni di evoluzione. Piccole perturbazioni in questi processi possono avere effetti disastrosi.

Gli studi su Zebrafish e la proteina p63

Il team di T. Asatsuma-Okumura ha eseguito lo studio su un animale modello, lo zebrafish (un piccolo pesce di acqua dolce). Emerge che il talidomide interferisce con il normale processo di degradazione di certe proteine, perturbando i normali processi cellulari. Una delle proteine interessate è la proteina p63, proteina “architetto”, che, insieme ad altre, guida lo sviluppo embrionale. Così facendo, si verifica uno sviluppo anormale dell’embrione a carico di certi organi e strutture. Infatti, come avviene per l’embrione umano, anche nel caso di zebrafish si verificano delle malformazioni. Nei bambini crea problemi nello sviluppo degli arti, la famigerata focomelia (pinne per zebrafish), delle orecchie (vescicole otiche per zebrafish), di alcuni organi interni e anche degli occhi.

Figura 6 - Nell'immagine vediamo tre esemplari di zebrafish, esposti al talidomide durante il periodo embrionale. La malformazione si evidenza nelle pinne pettorali. A sinistra vediamo l'esemplare normale. Al centro esemplare con malformazione lieve. A destra esemplare con malformazione grave — Figura 6 – Nell’immagine vediamo tre esemplari di zebrafish, esposti al talidomide durante il periodo embrionale. La malformazione si evidenza nelle pinne pettorali. A sinistra vediamo l’esemplare normale. Al centro esemplare con malformazione lieve. A destra *esemplare* con malformazione grave [T. Asatsuma-Okumura]

L’eredità del Talidomide

All’epoca dello scandalo del Talidomide non esisteva il sistema di farmacovigilanza, cioè di quella fase che prevede il monitoraggio degli effetti avversi dopo l’immissione in commercio di un farmaco. Inoltre, gli organi regolatori, come l’EMA in Europa, non erano ancora così sviluppati e coordinati. Infatti, questo comportò un ritardo nel ritiro del Talidomide dai mercati globali, complicato anche dei molteplici nomi commerciali con cui veniva venduto. Oltre a ciò, non esisteva una regolamentazione sulle fasi di sperimentazione e approvazione dei farmaci, che è stata sviluppata in seguito al disastro. Infatti, la Chemie-Grünenthal non era tenuta ad effettuare studi sugli animali gravidi per somministrarlo alle donne incinta. Il disastro del talidomide ha completamente cambiato il modo in cui i farmaci vengono testati. Tutto questo non significa che oggi non ci saranno effetti collaterali, anche gravi, con i nuovi farmaci, ma sarà meno probabile che si verifichino.

Il Talidomide oggi

Cosa ne è stato del talidomide? Oggi, viene utilizzato per curare la lebbra e il mieloma multiplo (tumore che colpisce il midollo osseo). Purtroppo, in alcuni Stati in cui la lebbra è endemica, come il Brasile, si verificano ancora casi di embriopatia, originando la cosiddetta seconda ondata di bambini talidomidici. Infatti, viene ingerito anche alle donne in gravidanza, nonostante oggi il talidomide rientri ufficialmente nei farmaci teratogeni.