Cincofene: che cos'è e come si lega al giallo? Scopriamo la storia!

Sfogliando le riviste scientifiche, come in un libro che riavvolge le pagine del tempo, si trovano articoli dei primi decenni del ‘900, quando l’Atophan, nome commerciale di un farmaco a base di cincofene, era utilizzato per trattare la gotta, i dolori reumatici e in alcuni casi come analgesico. Poteva essere somministrato per via orale o intravenosa.

Un po’ di chimica

Cincofene è il nome alquanto bizzarro della molecola che vedete rappresentata in Figura 1. Se preferite potete chiamarlo acido 2-fenilchinolina-4-carbossilico o acido fenil-chinolin-carbonico.

Questa storia parte già spaventosa.

Figura 1 - Struttura chimica del cincofene — *Figura 1 – Struttura chimica del cincofene* [SIELC]

Magari conoscendolo meglio ci farà meno paura. Strutturalmente è formato dalla chinolina (i due anelli uniti tra loro, al centro) con un gruppo fenile in posizione 2 e un gruppo carbossilico in posizione 4 (iniziando a contare dall’azoto, N e procedendo in senso antiorario).

Il cincofene venne prodotto per la prima volta da tali Doebner e Gieskel nel 1887. In Figura 2 possiamo seguire la reazione, chiamata appunto reazione di Doebner.

A partire dall’anilina con l’aggiunta di un aldeide (sotto la freccia) e dell’acido piruvico (sopra la freccia) si ottengono vari tipi di acidi chinolin-4-carbossilici. Nel caso del cincofene l’aldeide aggiunta è la benzaldeide e il gruppo -R, rappresentato in Figura 2 nella struttura del prodotto, corrisponde appunto al gruppo fenile.

Figura 2 - Reazione di Doebner che permette di ottenere gli acidi chinolin-4-carbossilici, tra cui il cincofene — *Figura 2 – Reazione di Doebner che permette di ottenere gli acidi chinolin-4-carbossilici, tra cui il cincofene* [Wiki]

La storia del cincofene

Perché il cincofene è così interessante?

Nei primi decenni del 1900 era utilizzato come farmaco in vari Stati del mondo. Più precisamente venne introdotto nel 1908 come farmaco contro la gotta, da Nicolaier e Dohrn, sotto il nome commerciale principale di Atophan (era commercializzato con molti altri nomi in giro per il mondo). Poteva essere acquistato senza prescrizione medica.

Figura 3 - Immagine di una confezione di Atophan dei primi decenni del '900 — *Figura 3 – Immagine di una confezione di Atophan dei primi decenni del ‘900* [National Museum]

La gotta è una malattia metabolica che si verifica quando nel sangue vi è un eccesso di acido urico. Quest’ultimo, non smaltito a sufficienza dai reni o prodotto in maniera eccessiva dall’organismo, va a depositarsi nelle articolazioni, causando una dolorosa forma di artrite. L’acido urico in eccesso può essere legato a malattie ereditarie, insufficienza renale, obesità e altre cause. Il cincofene riduce la formazione dell’acido urico e per questo veniva utilizzato come farmaco contro la gotta.

Il giallo del cincofene

La vicenda è un po’ controversa. Infatti alcuni medici sostenevano di aver somministrato l’Atophan a decine di pazienti, per anni, senza particolari eventi avversi.

Nessun effetto collaterale rilevante venne segnalato fino al 1913, quando un medico descrisse alcune reazioni della pelle, compatibili con una manifestazione di ipersensibilità al cincofene.

Fu poi nel 1922, che altri medici iniziarono a registrare i primi casi di ittero per epatiti tossiche non fatali. Nel 1925 documentarono il primo caso fatale di epatite acuta del fegato, dopo assunzione di cincofene. Da quel momento i casi aumentarono rapidamente fino a raggiungere quasi i duecento decessi, con il 51% di tasso di mortalità tra chi assumeva il farmaco. Tuttavia, alcuni continuavano a sostenere che non ci fossero sufficienti evidenze dell’effetto tossico del cincofene sul fegato.

Nel 1931, due medici classificarono i sintomi in quattro gruppi: 1) manifestazioni cutanee come prurito, orticaria ecc; 2) reazioni di tipo anafilattiche; 3) sintomi gastro-intestinali, dal vomito all’ulcera; 4) coinvolgimento del fegato indicato dalla comparsa di ittero.

Sembrava non esserci correlazione tra la manifestazione di effetti tossici e la dose di cincofene ingerita o la durata del trattamento. Per questo si iniziò ad ipotizzare che esistessero dei fattori predisponenti che rendevano il tessuto del fegato di certi soggetti più sensibili al cincofene.

Studi di tossicità

Erano stati fatti tentativi di riprodurre la tossicosi da cincofene in modelli animali ma con risultati divergenti. Somministrando alte dosi di farmaco, la maggior parte degli studi forniva evidenze di danni epatici. In uno studio, ad esempio, su ratti, il cincofene somministrato per via parenterale, a dose alta, causava la morte dell’animale con danni a fegato, reni e milza. Se, invece, il farmaco veniva somministrato a basse dosi ma in maniera continuativa causava sintomi da ipersensibilizzazione. L’ipotesi della reazione allergica spiegherebbe perché alcuni soggetti non avevano mai mostrato nessun effetto negativo assumendo cincofene, anche per lunghi periodi.

Sul versante istologico emergevano segni di necrosi alle cellule del fegato sia negli animali che negli esseri umani, che poteva arrivare fino all’atrofia dell’organo. Una immagine di tessuto di fegato di tre pazienti è riportata in Figura 4. Nel Caso 1 e 3 il tessuto del fegato mostra necrosi e cirrosi con compressione dei lobuli e steatosi (accumulo di grassi nella periferia dei lobuli).

Figura 4 - Immagini al microscopio del tessuto del fegato di tre casi di morte riportati nel 1930 — *Figura 4 – Immagini al microscopio del tessuto del fegato di tre casi di morte riportati nel 1930* [Weis, Dayton]

Dagli studi fatti in quegli anni, si evinceva che il cincofene era in grado di inibire la digestione dei carboidrati, favorendo l’impoverimento delle scorte di glicogeno del fegato. Inoltre, era emerso che il cincofene veniva ossidato ed eliminato con le urine sottoforma di acido idrossi-fenil-chinolin carbossilico.

Tuttavia, non era chiaro il meccanismo di azione con cui causava danni all’organismo. Si ipotizzò la liberazione di benzene o di nitrofenoli o nitrobenzeni dal nucleo di chinolina della molecola.

Come si concluse la storia

Dati i casi di tossicità che si erano verificati, i medici giunsero alla conclusione che il cincofene doveva essere prescritto con attenzione e seguendo alcune precauzioni di assunzione; ad esempio, era da somministrare solo se non erano disponibili altri farmaci, non poteva essere utilizzato come trattamento rutinario per la gotta ed inizialmente era preferibile procedere con piccole dosi per verificare lo sviluppo di reazioni di ipersensibilità.

Oggi viene utilizzato come farmaco veterinario per la cura dell’artrite.