Inibitori della trombina

Gli anticoagulanti orali diretti o DOAC dall’inglese direct-acting oral anticoagulants, sono una classe di farmaci anticoagulanti diversi da quelli tradizionali (eparina e warfarin) perché agiscono direttamente sui fattori della coagulazione: la trombina (o fattore II) oppure il fattore Xa.

Generalità

I farmaci anticoagulanti sono farmaci utilizzati per prevenire la formazione di trombi e per ostacolare l’accrescimento di quelli che si sono già formati. La formazione di trombi può portare all’occlusione del vaso oppure, nel caso in cui il trombo si stacca dalla parete del vaso ed entra nel circolo ematico, dando origine a un fenomeno tromboembolico, può portare a conseguenze molto gravi e talvolta fatali, incluso l’infarto miocardico e polmonare e l’ictus cerebrale. A differenza degli antiaggreganti piastrinici che agiscono sull’aggregazione delle piastrine, i farmaci anticoagulanti interferiscono con il processo della coagulazione (la cosiddetta “cascata coagulativa“) andando ad agire sui cofattori e sui fattori della coagulazione la cui attivazione porta alla formazione di una rete di fibrina che intrappola le cellule del sangue dando origine al coagulo.

Attualmente esistono diverse tipologie di farmaci anticoagulanti, somministrati per via orale o parenterale, che possono essere suddivisi, in funzione del meccanismo d’azione e in funzione della loro struttura chimica, nel seguente modo:

Anticoagulanti parenterali eparinici: sono attivatori della antitrombina III, un inibitore fisiologico della coagulazione, comprendono l’eparina e i suoi derivati
Anticoagulanti orali di tipo cumarinico: sono antagonisti della vitamina K (vitamina implicata nella funzione di vari fattori della cascata della coagulazione, AVK)
Anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC): sono antagonisti diretti dei fattori della coagulazione:
- inibitori del fattore IIa: sono antagonisti del fattore IIa (trombina), impedendo la formazione della rete di fibrina che intrappola gli eritrociti e dà origine al coagulo di sangue
- Anticoagulanti inibitori del fattore Xa: sono antagonisti del fattore Xa, ostacolando la trasformazione della protrombina I in trombina (fattore IIa)

Indicazioni e controindicazioni terapeutiche

I farmaci anticoagulanti orali, secondo le attuali Linee Guida AIFA, sono prescritti in varie situazioni cliniche, sia in fase acuta che cronica:

nella prevenzione primaria e secondaria e nella terapia del tromboembolismo venoso e dell’embolia polmonare
nella fase acuta di occlusioni arteriose periferiche (sindrome coronarica acuta, angina instabile, infarto miocardico, ictus cerebrale)
nella prevenzione del tromboembolismo arterioso in pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (FA) e in pazienti sottoposti a cardioversione elettrica
nella prevenzione primaria e secondaria dell’ictus nel contesto della fibrillazione atriale
in pazienti portatori di protesi valvolari cardiache meccaniche (per prevenire la formazione di trombi sulle valvole)

L’utilizzo di questi farmaci in pazienti portatori di protesi valvolari cardiache e di soggetti in gravidanza non è raccomandato, poichè la sicurezza e l’efficacia non sono state studiate.

Meccanismo d’azione degli inibitori della trombina

Il processo di coagulazione si svolge in 3 stadi essenziali: formazione dell’attivatore della protrombina, conversione della protrombina in trombina da parte dell’attivatore della protrombina in presenza di ioni calcio e azione della trombina sul fibrinogeno (o fattore I) trasformandolo in filamenti di fibrina (o fattore Ia).

Si considera generalmente che l’attivatore della protrombina si formi attraverso due vie fondamentali, benché in realtà esse interagiscano costantemente l’una con l’altra (Fig.1):

– La via estrinseca, che origina dal trauma della parete vasale o dei tessuti circostanti
– La via intrinseca, che inizia nel sangue stesso, per varie cause

*Figura 1 – Cascata coagulativa e sede azione degli anticoagulanti* *Fonte[salute-nella-scienza.it]*

Gli inibitori della trombina, impediscono la formazione della rete di fibrina che intrappola gli eritrociti e dà origine al coagulo di sangue.

Principi attivi e farmacoconetica

Ad oggi, in Italia, sono disponibili quattro DOAC: dabigatran, rivaroxaban, apixaban ed edoxaban.

Tutti i DOAC sono substrati della P glicoproteina (P-gp), proteina che ne regola sia il loro assorbimento a livello intestinale sia la loro disposizione nell’organismo, essi sono caratterizzati sia da diversi volumi di distribuzione sia da un diverso legame alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione di apixaban risulta piccolo, suggerendo una distribuzione principalmente nel circolo sistemico, con una localizzazione extravascolare limitata. Al contrario, dabigatran è caratterizzato da un’alta idrofilia, uno scarso legame alle proteine plasmatiche ed una clearance essenzialmente renale, caratteristiche che rendono questo farmaco l’unico DOAC emodializzabile. Un’importante caratteristica farmacocinetica che distingue i DOAC è la via di eliminazione che risulta essenzialmente renale per dabigatran, mentre è sia epatica sia renale per rivaroxaban, apixaban ed edoxaban; questo comporta delle variazioni posologiche e di scelta del DOAC sulla base delle caratteristiche fisiopatologiche e demografiche del paziente.

Da un punto di vista farmacodinamico i DOAC hanno un effetto diretto che risulta massimale a distanza di 2-3 h dalla loro somministrazione in accordo con il tempo alla concentrazione di picco (Tmax) e con la diretta correlazione tra concentrazioni plasmatiche ed effetto anticoagulante.

Reazioni avverse ed interazioni

Fra i possibili effetti collaterali correlati alla terapia anticoagulante orale vi sono i sanguinamenti gastrointestinali, l’emorragia intraoculare e l’alopecia; tali effetti sono però generalmente reversibili alla sospensione del farmaco.

Le interazioni più critiche che interessano tutti i DOAC si verificano anche a livello dell’assorbimento intestinale e sono da attribuirsi a potenti inibitori della P-glicoproteina (P-gp) quali antifungini, macrolidi, antiretrovirali inibitori delle proteasi.

Dr. Giosuè Ruggiano