Obesità e farmacologia: La sibutramina

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Generalità

L’obesità, come ormai noto, è una patologia multifattoriale ed a livello mondiale stiamo assistendo ad una vera e propria “epidemia di obesità”. Questa affermazione deriva da risultati epidemiologici che indicano come, ad esempio, circa il 30-40% della popolazione americana sia in sovrappeso.

Bisogna specificare che il grasso addominale, di pazienti obesi, rappresenta la principale causa di aumento del rischio di malattia cardiovascolare e diabetica. Il comportamento alimentare è l’espressione di numerosi processi fisiologici e nello specifico: endocrini, neuropsicologici e psicologici. Non bisogna sorprendersi che, vista l’enorme diffusione della malattia, ci sia un interesse nello sviluppare nuove molecole capaci di avere un effetto terapeutico valido. Si tenga presente che la maggior parte dei farmaci presenti sul mercato non è capace di mantenere una perdita di peso superiore al 10% annuo. Tra i principali farmaci utilizzati per il trattamento dell’obesità ritroviamo: la sibutramina.

Principio attivo

Struttura della sibutramina
Fig.1 : Struttura della sibutramina

La sibutramina è un farmaco antiobesità, nello specifico risulta essere una miscela racemica di due enantiomeri R ed S. La molecola appartiene alla classe farmaceutica degli inibitori della ricaptazione della serotonina e nordadrenalina.

Essa ha mostrato un profilo d’efficacia simile a quello di altri “antidepressivi” ed è caratterizzata dall’avere due metaboliti attivi: la desmetilsibutramina e la didesmetilsibutramina.

I valori di IC50 delgi enantiomeri R di questi metaboliti, indicano in vitro, un’azione di inibizione del reuptake della dopamina e di noradrenalina maggiori rispetto a quelli relativi alla serotonina. Gli enantiomeri R presentano, entrambi, un effetto anoressizzante maggiore rispetto alla miscela racemica e agli stessi enantiomeri S. Questi dati indicano come, la loro enantioselettività, renda queste molecole sicure per il trattamento dei disordini alimentari nel paziente obeso.

Meccanismo d’azione

La sibutramina agisce andando ad inibire la ricaptazione delle monoamine noradrenalina e serotonina, ma non dopaminergica in vivo. La sua efficacia si esplica con un meccanismo che sia di tipo inibitorio sull’assunzione del cibo che stimolatorio della sua spesa energetica o termogenesi.

Studi su animali e volontari hanno dimostrato che una somministrazione in acuto del farmaco, porta ad una diminuzione della quantità e della durata dei pasti ma non della frequenza. L’effetto perdura per oltre 24 ore , fino a scomparire intorno alle 48 ore dall’assunzione. Studi in doppio cieco condotti con placebo hanno inoltre confermato che una dose di sibutramina di 30 mg, in pazienti obesi, portava ad una perdita fino a 6.1 Kg rispetto ai 0.9 Kg del placebo.

Applicazioni terapeutiche

l'obesità è una patologia multifattoriale
Fig. 2: l’obesità è una patologia multifattoriale

Il farmaco viene utilizzato come già specificato per il trattamento dell’obesità. In soggetti obesi e diabetici il farmaco ha dimostrato l’induzione di calo ponderale, e diminuzione dell’emoglobina glicosilata con relativo ridimensionamento del grasso viscerale addominale.

Lo studio di riferimento per la molecola è stato sicuramente lo STORM (Sibutramine Trial of Obesity Reduction and Maintenance).

Lo studio aveva queste caratteristiche:

  • Reclutamento di 600 pazienti obesi
  • Dose di sibutramina : 10 mg al dì
  • Dieta ipocalorica
  • Durata: 6 mesi

In uno step successivo, su 600 pazienti, circa 467 avevano ottenuto un calo ponderale superiore al 5% rispetto al peso iniziale. Questi sono stati presi e randomizzati nuovamente per essere trattati con sibutramina o placebo per ulteriori 18 mesi, per la valutazione del calo ponderale nel tempo. si tenga presente che in caso di aumento ponderale, il dosaggio veniva aumentato a 20 mg/die.

La riduzione ponderale media del gruppo soggetto a somministrazione della molecola è stata in media di 11,3 Kg nell’arco di 6 mesi. Una somministrazione ulteriore di farmaco nel tempo non ha mostrato una perdita di peso.

La nota dolente è che alcuni pazienti hanno recuperato il peso iniziale, mentre il 69% è riuscito a mantenere la perdita di peso per i 2 anni successivi. Dallo studio è emerso che il 25% dei pazienti trattati con sibutramina aveano mantenuto il 100% del calo ponderale ottenuti nella prima fase di trattamento.

Effetti collaterali

Tutti gli effetti collaterali relativi alla sibutramina sono rappresentati da un lieve ma significativo aumento della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca. Per tale motivo ne viene sconsigliato l’uso in tutti i soggetti con malattia cardiovascolare e nei soggetti con ipertensione non adeguatamente trattata. Tra gli altri effetti ritroviamo: secchezza delle fauci, costipazione, infezioni, faringiti, insonnia e cefalea. La sibutramina veniva impiegata al dosaggio di 10 o 15 mg in un unica somminsitrazione giornaliera. Il farmaco non è più presente sul mercato dal 2010 a causa dei potenziali effetti negativi sul sistema cardiovascolare.

Un inadeguato utilizzo di farmaci per il dimagrimento aumenta la percentuale di insorgenza di effetti collaterali.
Fig.3 : Un inadeguato utilizzo di farmaci per il dimagrimento aumenta la percentuale di insorgenza di effetti collaterali.

Conclusioni

La sibutramina appartiene ad una vasta classe di farmaci che non hanno avuto fortuna sul lungo periodo.

Questo avviene perché come abbiamo specficato l’obesità è una patologia multifattoriale ed il percorso terapeutico da seguire è molto ostico e protratto nel tempo. Si tenga presente che l’EMEA ha stabilito che l’utilizzo di sostanze anoressizzanti debba essere consentito solo a pazienti con BMI superiore a 30 e dunque con obesità conclamata. Ad oggi i principali farmaci utilizzati per il trattamento dell’obesità hanno come target:

  • Riduzione dell’introito energetico
  • Riduzione dell’assorbimento intestinale

Le principali problematiche restano quelle relative agli effetti collaterali a carico di altri sistemi ed apparati, soprattutto nervoso e cardiovascolare. L’unico farmaco ad oggi disponibile resta l’Orlistat che come vedremo presenta delle caratteristiche totalmente diverse rispetto alla nostra Sibutramina.

Una crescente classe di molecole, protagoniste di numerosi studi, hanno mostrato delle azioni terapeutiche promettenti. L’arrivo di questi nuovi farmaci potrebbe cambiare l’approccio terapeutico alla malattia e, cosa maggiormente richiesta, un ridimensionamento degli effetti collaterali che peggiorano la compliance del paziente.

Vincenzo Zottoli

Fonti

  • Farmacologia Generale e Clinica , B.G.KATZUNG,S.B.MASTERS,A.J.TREVOR, VIII Edizione italiana Condotta ssulla XI Edizione americana curata dal Prof.PAOLO PREZIOSI,PICCIN
  • FOYE’S PRINCIPI DI CHIMICA FARMACEUTICA, Thomas L. Lemke, David A.Williams, V Edizione, PICCIN
  • Trattato di Medicina Interna, Paolo Larizza, Volume III Malattie delle ghiandole endocrine , del metabolismo e della nutrizione, PICCIN

2 commenti su “Obesità e farmacologia: La sibutramina”

  1. La sibutramina non è più in commercio dal 2010, in compenso, ormai da anni, sono in commercio Liraglutide e Naltrexone/bupropione. A questi si aggiunge Semaglitide che è da un anno commercializzato solo per il diabete di tipo 2, Ma è il farmaco più efficace sul peso mai entrato sul mercato. Perché una review del genere?

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  2. Gentile Lettore,
    La review tratta il meccanismo d’azione e la finalità terapeutica di un ex farmaco abbandonato come dice lei nel 2010.
    La descrizione dell’azione farmacologica della molecola, e degli effetti collaterali correlati, hanno la finalità di informare il lettore su una delle possibili molecole scelte per la cura dell’eccesso ponderale e giustificarne un successivo abbandono.
    La ringraziamo per il commento
    Saluti da Microbiologiaitalia.

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