Un nuovo antibiotico dalla lignina funzionalizzata con polimeri sintetici: quando la chimica verde incontra le biotecnologie rosse

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Biomasse, polimeri naturali e lignina

Le biomasse lignocellulosiche rappresentano una delle risorse rinnovabili più diffuse e promettenti del nostro pianeta per la produzione di energiabiomateriali e bioprodotti in maniera sostenibile. Pertanto, esse rappresentano un’alternativa alle risorse fossili inquinanti.

Tali biomasse sono caratterizzate da una complessa struttura chimica costituita da tre principali polimeri naturali: cellulosaemicellulosa e lignina (Fig. 1).

Rappresentazione schematica della struttura chimica delle biomasse lignocellulosiche.
Figura 1 – Rappresentazione schematica della struttura chimica delle biomasse lignocellulosiche.

La lignina (Fig. 2) rappresenta la principale corrente di scarto dei moderni processi di bioraffineria di seconda generazione ma soprattutto dell’industria della carta. La sua manipolazione e valorizzazione è estremamente complicata a causa della sua complessa struttura chimica che la rende recalcitrante alla depolimerizzazione in molecole più semplici e di valore.

Struttura chimica della lignina con in evidenza le unità strutturali monomeriche e le principali tipologie di legami chimici.
Figura 2 – Struttura chimica della lignina con in evidenza le unità strutturali monomeriche e le principali tipologie di legami chimici.

Per questo motivo, innovativi approcci di valorizzazione della lignina mirano ad utilizzarla senza depolimerizzarla, ossia mediante il suo utilizzo come biopolimero tal quale o a seguito di una sua funzionalizzazione chimica.

Il problema dell’antibiotico resistenza

L’antibiotico-resistenza è la capacità dei microrganismi di sopravvivere alla presenza di un antimicrobico, in concentrazioni di norma sufficienti a inibirne la crescita o eliminare la maggior parte degli stipiti della stessa specie (Fig. 3).

Rappresentazione schematica dello sviluppo della capacità di antibiotico-resistenza.
Figura 3 – Rappresentazione schematica dello sviluppo della capacità di antibiotico-resistenza.

Quando ciò è dovuto alla natura del microrganismo si parla di resistenza intrinseca. In altri casi, ceppi batterici che in precedenza erano sensibili a uno specifico antibiotico, sviluppano una resistenza acquisita nei suoi confronti. Un ceppo batterico può diventare resistente a diversi tipi di antibiotici portando ad una resistenza multipla agli antimicrobici.

Il fenomeno della resistenza agli antibiotici negli ultimi decenni ha subito una rapida e significativa diffusione, diventando un problema globale che interessa il settore sanitario, veterinario, alimentare e ambientale.

Nel dicembre 2020, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha pubblicato il “Rapporto Nazionale OsMed” (Osservatorio Nazionale sull’impiego dei Medicinali) riguardo l’uso degli antibiotici in Italia durante il 2019.

Circa quattro persone su dieci hanno ricevuto almeno una prescrizione di antibiotici e questo dato risulta più elevato nei bambini con età inferiore ai cinque anni e negli adulti con età superiore agli ottantacinque anni. Ciò testimonia un “abuso” nell’utilizzo di questa classe di farmaci che favorisce la diffusione dell’antibiotico resistenza.

I bersagli cellulari di un antibiotico

Gli antibiotici generalmente sono classificati in base alla loro struttura chimica. Antibiotici della stessa classe possono essere caratterizzati da un differente meccanismo d’azione sul microrganismo così come possono essere efficaci su batteri diversi (Fig. 4).

Rappresentazione schematica dei differenti meccanismi d’azione e delle differenti molecole bersaglio delle principali classi di antibiotici.
Figura 4 – Rappresentazione schematica dei differenti meccanismi d’azione e delle differenti molecole bersaglio delle principali classi di antibiotici.

In particolare, gli antibiotici possono:

  1. inibire la sintesi della parete cellulare;
  2. ostacolare la sintesi proteica agendo sulla subunità 30S o 50S dei ribosomi;
  3. impedire la replicazione e/o la trascrizione degli acidi nucleici;
  4. alterare la struttura della membrana plasmatica;
  5. bloccare l’attività di enzimi essenziali per il metabolismo batterico agendo come antimetaboliti.

Un nuovo antibiotico a base di lignina e polimeri

Un gruppo di ricercatori di Singapore ha sintetizzato un nuovo antibiotico in grado di distruggere le membrane batteriche. Tale antibiotico è stato realizzato modificando chimicamente la lignina, andando a legare un polimero sintetico cationico sulla superficie del biopolimero (Fig. 5).

Struttura chimica del nuovo antibiotico realizzato attraverso una funzionalizzazione chimica della lignina.
Figura 5 – Struttura chimica del nuovo antibiotico realizzato attraverso una funzionalizzazione chimica della lignina.

I polimeri sintetici sono una promettente classe di antibiotici poiché sono in grado di distruggere significativamente le membrane cellulari, piuttosto che agire su bersagli molecolari più specifici contro i quali è più facile per i batteri sviluppare meccanismi di difesa.

Tuttavia, il limite principale dei polimeri sintetici consiste spesso nella loro scarsa biocompatibilità, generando tossicità per l’uomo o risposte infiammatorie e immunitarie indesiderate. Al contrario, recenti studi scientifici hanno dimostrato la buona biocompatibilità della lignina.

Sulla base di queste considerazioni, Dott. Rajamani Lakshminarayanan, della National University of Singapore, il Dott. Dan Kai e il Dott. Xian Jun Loh, dell’Institute of Materials Research and Engineering, hanno deciso di testare la lignina come biomateriale funzionalizzato per combattere le infezioni batteriche.

Gli autori dello studio hanno sfruttato i gruppi idrossilici della lignina per legare covalentemente le catene polimeriche caricate positivamente (Fig. 5).

La porzione cationica del polimero interagisce con i gruppi fosfato caricati negativamente dei fosfolipidi della membrana del batterio. Allo stesso tempo, i gruppi idrofobici della lignina sono respinti dalla membrana cellulare. Quando queste due interazioni avvengono contemporaneamente, il polimero genera dei macropori nella membrana, determinando la morte del microrganismo.

I risultati dello studio scientifico

I ricercatori hanno testato in vivo questa nuova molecola applicandola alle cornee di conigli infettati da Pseudomonas aeruginosa per simulare la cheratite, un’infezione oculare comune negli esseri umani, spesso causata dall’uso continuo di lenti a contatto.

I risultati hanno mostrato che i polimeri a base di lignina sono in grado di eradicare l’infezione batterica entro le 72 ore dal primo trattamento.

Inoltre, gli autori della ricerca hanno condotto esperimenti per valutare se due ceppi di Escherichia coli potessero sviluppare resistenza al nuovo antibiotico a base di lignina. Anche dopo 20 cicli di esposizione, la dose del polimero necessaria per prevenire la crescita visibile dei batteri non è aumentata, dimostrando che i batteri hanno sviluppato poca resistenza al nuovo antibiotico.

Al contrario, quando gli esperimenti sono stati condotti con l’antibiotico polimixina B, i risultati sono stati significativamente differenti. Entro il 18° ciclo di esposizione, uno dei ceppi di E. coli ha richiesto un aumento di 128 volte della concentrazione dell’antibiotico per limitare la sua crescita, dimostrando la capacità di sviluppare un antibiotico resistenza alla polimixina B.

Uno sguardo al futuro

Se in futuro gli antibiotici dovessero diventare inefficaci e si dovesse verificare quella che viene definita“era post-antibiotica”, anche le infezioni comuni curate facilmente per decenni potrebbero tornare ad essere di nuovo una minaccia per la salute. Inoltre, diventerebbe ancor più rischioso effettuare operazioni chirurgiche o eseguire trapianti, impianto di protesi o trattamenti di chemioterapia.

La scoperta di potenziali nuovi antibiotici polimerici a base di lignina apre la strada ad un settore della ricerca ancora inesplorato che potrebbe portare alla scoperta di antibiotici efficaci per il futuro. Infatti, sarà molto difficile per i batteri sviluppare resistenza a questo polimero poiché dovrebbero modificare la struttura chimica dell’intera membrana cellulare al fine di evitare che la sostanza non si leghi. Ciò rappresenta un compito molto difficile per i batteri da un punto di vista evolutivo.

A luce dell’efficacia del nuovo antibiotico, se applicato localmente, i ricercatori mirano a svilupparlo ulteriormente come farmaco orale o endovenoso, ampliando così le tipologie di infezioni che potrebbe combattere.

Nicola Di Fidio

Sitografia:

Bibliografia:

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  • Xu, J., Xu, J. J., Lin, Q., Jiang, L., Zhang, D., Li, Z., Loh, X. J. (2020). Lignin-incorporated nanogel serving as an antioxidant biomaterial for wound healing. ACS Applied Biomaterials, 4(1), 3-13.
  • Kai, D., Jiang, S., Low, Z. W., & Loh, X. J. (2015). Engineering highly stretchable lignin-based electrospun nanofibers for potential biomedical applications. Journal of Materials Chemistry B, 3(30), 6194-6204.
  • Wang, G., Xia, Y., Liang, B., Sui, W., & Si, C. (2018). Successive ethanol–water fractionation of enzymatic hydrolysis lignin to concentrate its antimicrobial activity. Journal of Chemical Technology & Biotechnology, 93(10), 2977-2987.

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