Identikit farmaceutico sulle Statine: E’ giusto demonizzarle?

Generalità, storia e sviluppo delle statine

Questa classe di farmaci da un punto di vista chimico sono degli inibitori dell’enzima HMG CoA reduttasi che porta alla trasformazione dell’HMG CoA ad acido mevalonico (tappa fondamentale per la biosintesi del colesterolo).
Tutti i farmaci appartenenti a questa classe agiscono con questo meccanismo d’azione ma la principale differenza sta nell’indicazione terapeutica, potenza e profilo farmacocinetico.
Questi composti vengono globalmente chiamati statine e sono distinti in due grandi gruppi :

  • Composti di origine naturale
  • Composti di origine sintetica

La storia di questa classe di farmaci inizia tra la fine degli anni 70′ e l’inizio degli anni 80′ quando fu scoperta la mevastatina.
Tale composto, originariamente chiamato compactina, fu isolato da colture di due specie di Penicillium ed era dotato di affinità per l’enzima circa 10.000 volte più alta rispetto all’agonista fisiologico.

Diversi anni dopo fu isolata da Monascus ruber ed Aspergillus terreus un composto strutturalmente simile che fu chiamato lovastatina. La differenza sostanziale a livello di struttura era una piccola sostituzione di un metile in posizione 6′. Tale modifica portava ad una potenza superiore di circa due volte rispetto alla mevastatina.

Studi sperimentali effettuati nel 1985 dimostrarono che la struttura chimica di questi composti permetteva il legame con l’enzima a livello della loro struttura biciclica. In realtà la formazione di un intermedio lattonico, in seguito ad idrolisi, permette il loro funzionamento farmacologico.

Gli studi sulla mevastatina si bloccarono in quanto il farmaco provocava gravi alterazioni intestinali all’interno del cane, mentre quelli sulla lovastatina continuarono fino alla sua approvazione nel 1987.

Le statine sono farmaci largamente prescritti per combattere l'ipercolesterolemia
Figura 1 – Le statine sono farmaci largamente prescritti per combattere l’ipercolesterolemia

Principi Attivi e loro RSA

Le modifiche effettuate sui due lead compound da cui derivano gli altri composti della classe delle statine, furono fondamentali per ottenere diversi profili cinetici, diversa potenza e ridimensionamento di alcuni effetti collaterali.

La Merck Pharmaceuticals cominciò i suoi studi andando a modificare l’anello lattonico, il sistema biciclico ed il ponte etilenico che li separa.

Studi di struttura portarono a capire che, in realtà, il sistema biciclico poteva essere sostituito, portando alla nascita di simvastatina e pravastatina.

In particolare la pravastatina è un diidrossiacido ad anello aperto con un ossidrile in posizione 6, ed essendo più idrofila presenta una particolare propensione verso alcuni tessuti, soprattutto epatici, con riduzione degli effetti collaterali che si verificano con simvastatina e lovastatina.

I continui tentativi di sostituzione dei componenti della struttura dei composti di partenza (lovastatina e mevastatina) portarono a due ulteriori composti :

  • Il composto A: anello 2,4- diclorofenilico che fu uno dei primi tentativi di sostituzione del sistema biciclico con anelli aromatici.
  • Il composto B: Aggiunta di un pirrolo alla struttura e di gruppi diversi come il 4- fluorofenile ed isopropile.
 I composti A e B fondamentali per la nascita delle statine correlate ai lead compound
Figura 2 – I composti A e B fondamentali per la nascita delle statine correlate ai lead compound

Questa distinzione di struttura portò a categorizzare le statine naturali maggiormente correlate al composto A, mentre quelle di natura sintetica riconducibili al composto B.

Ulteriori modifiche sulle catene laterali del sistema biciclico portarono a composti come: fluvastatina, atorvastatina e rosuvastatina.

Principali statine utilizzate nella pratica medica
Figura 3 – Principali statine utilizzate nella pratica medica

Si tenga presente che il composto A precedentemente citato mostrava una netta riduzione di attività rispetto alla mevastatina, mentre il composto B ne conservava solo il 30 %. La grandezza di queste modifiche non risiede tanto nei composti ottenuti ma nelle proprietà acquistate o persone in seguito alle sostituzioni effettuate che furono fondamentali per arrivare alla struttura delle odierne statine utilizzate.

Infatti il composto B portò in un secondo momento alla nascita della atorvastatina.

Meccanismo d’azione delle statine

Meccanismo d'azione delle statine basato sul mimetismo molecolare
Figura 4 – Meccanismo d’azione delle statine basato sul mimetismo molecolare

La finalità di questa classe di composti è quella di andare a ridurre i livelli di colesterolo. Questa azione viene esplicata mediante tre meccanismi:

  • Incremento assorbimento LDL mediante aumento dell’espressione recettoriale
  • Riduzione dei precursori delle VLDL
  • Inibizione della biosintesi del colesterolo
 L'ipercolesterolemia porta a problemi cardiaci correlati
Figura 5 – L’ipercolesterolemia porta a problemi cardiaci correlati

Come già accennato nei paragrafi precedenti l’azione di inibizione dell’enzima HMG-CoA reduttasi rallenta la biosintesi di colesterolo. Questa azione porta a dei meccanismi compensatori che conducono ad un aumento dell’espressione genica di questo enzima e dei recettori delle LDL. Questa azione compensatoria porta ad un bilancio netto caratterizzato da una piccola riduzione nella sintesi del colesterolo ed un aumento dell’assorbimento delle LDL ematiche.

La maggiorparte delle statine non causa abbassamento delle LDL plasmatiche in pazienti affetti da ipercolesterolemia omozigote familiare, confermando il coinvolgimento recettoriale nell’assorbimento.

Atorvastatina, rosuvastatina e simvastatina sembrano avere degli effetti che vanno al di là di quelli sopracitati in quanto abbassano i livelli di LDL anche in pazienti con ipercolesterolemia familiare. Questo meccanismo è dovuto essenzialmente ad un abbassamento della produzione epatica di colesterolo-LDL. In particolare atorvastatina e rosuvastatina producono un abbassamento dei livelli di trigliceridi plasmatici, con un effetto attribuito alla capacità di intensificare la rimozione delle VLDL ricche di trigliceridi.

Studi clinici hanno confermato che le statine producono un lieve aumento del colesterolo HDL che va dal 8 al 12 %.

Applicazioni terapeutiche delle statine

Le statine sono state approvate per il trattamento della ipercolesterolemia e dell’ipercolesterolemia familiare combinata nei pazienti che non rispondono a dieta, esercizio fisico e trattamento non farmacologico.

L’utilizzo di questi farmaci può essere singolo o associato ad altre categorie come ezetimibe, niacina e resine sequestranti acidi biliari. Particolare attenzione deve essere data alla loro associazione con questi ultimi in quanto si possono avere dei fenomeni di alterato assorbimento.

In caso di somministrazione combinata con i sequestranti degli acidi biliari devono essere assunti un’ora prima o dopo 4-6 ore da questi.

Colesterolo e formazione di placche aterosclerotiche
Figura 6 – Colesterolo e formazione di placche aterosclerotiche

Alcune statine hanno mostrato una particolare azione terapeutica in pazienti affetti da malattia coronarica cardiaca ed ictus. Le molecole dotate di questa peculiarità sono:

  • Fluvastatina
  • Lovastatina
  • Pravastatina
  • Simvastatina

A livello fisiologico riducendo a livello plasmatico la percentuale di LDL nel torrente sanguigno, si ottiene un rallentamento importante nella progressione di processi degenerativi come aterosclerosi e riduzione di rischio di infarto al miocardio.

Le statine sono sconsigliate in gravidanza in quanto il colesterolo risulta fondamentale per lo sviluppo del feto come precursore ormonale e delle membrane cellulari.

Formazione delle placche aterosclerotiche con ostruzione del flusso sanguigno e conseguente necrosi a valle del blocco
Figura 7 – Formazione delle placche aterosclerotiche con ostruzione del flusso sanguigno e conseguente necrosi a valle del blocco

Bisogna evitarne l’assunzione anche durante l’allattamento in quanto vengono trasferite al feto mediante la suzione del latte.

Effetti collaterali

Gli effetti collaterali più significativi caratterizzanti questo gruppo di farmaci sono:

  • Costipazione
  • Crampi muscolari
  • Rabdomiolisi
  • Dolori al petto
  • Miopatia
  • Artralgia
  • Mialgia
  • Aumento livelli enzimi epatici
  • Emicrania
  • Rinite
  • Dolori addominali
  • Flatulenza
  • Dispepsia
  • Sinusite
  • Rinite
  • Nausea
  • Vomito
  • Diarrea

In generale sono ben tollerati dal paziente anche se vengono riportati dei fenomeni di difficoltà della compliance in seguito ad effetti collaterali nella terapia sul lungo periodo. La maggior parte di essi dà sintomi lievi a livello gastrointestinale, ma sono piuttosto passeggeri.

Tutte le statine alterano gli enzimi a livello epatico innalzando anche di 6 volte il livello basale del singolo enzima. Per tale motivo deve essere valutata attentamente la somministrazione in pazienti affetti da malattia epatica o disfunzione epatica di qualsivoglia natura. Ogni volta che se ne aumenta il dosaggio è bene vagliare il rischio di aumento degli effetti collaterali correlati. Il 5-10% dei pazienti presenta un aumento delle CPK che porta a fenomeni di miopatia, mialgia, febbre, crampi addominali ed eccessiva stanchezza.

Effetti collaterali delle statine a livello muscolare
Figura 8 – Effetti collaterali delle statine a livello muscolare

Raramente sono stati i fenomeni di rabdomiolisi seguita da una insufficienza renale acuta. Il rischio di questi effetti collaterali aumenta quando in seguito all’interazione con determinate classi farmaceutiche:

  • Eritromicina
  • Niacina
  • Fibrati
  • Ciclosporina

La FDA ha stabilito che nonostante siano diverse le percentuali di insorgenza di rabdomiolisi in relazione alla differente stataina, il rischio è analogo per tutti i farmaci della classe.

Vincenzo Zottoli

Fonti

  • Chimica farmaceutica Foye’s
  • Katzung Farmacologia Generale e Clinica
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6019636/ Statins: pros and cons
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4243897/ Mechanisms and assessment of statin-related muscular adverse effects
  • pharmaddicted.wordpress.com

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