Sulfaniluree, farmaci per il diabete mellito di tipo 2

Le sulfaniluree (o sulfoniluree) sono una famiglia di farmaci secretagoghi utilizzata per il trattamento del diabete mellito di tipo 2. La loro azione avviene a livello delle cellule insulari del pancreas, che vengono stimolate a produrre maggiori quantità di insulina; per questo motivo le sulfaniluree non possono essere utilizzate nel trattamento del diabete mellito di tipo 1, in cui le cellule insulari non sono integre e non possono essere stimolate.

Generalità

Il diabete è una malattia in cui c’è aumento nel sangue dei livelli di glucosio (zucchero; la glicemia) per un deficit della quantità e, spesso, nell’efficacia biologica dell’insulina, l’ormone che controlla la glicemia nel sangue e che viene prodotto dal pancreas.

Il diabete non è una malattia contagiosa nè ereditaria, nel senso che, tranne che per poche varietà, non c’è un passaggio inevitabile della malattia da una generazione ad un’altra; esiste però una predisposizione familiare, soprattutto in caso di diabete tipo 2. Questo si sviluppa nell’arco di molti anni, per un deficit di produzione di insulina; multiple alterazioni genetiche e fattori acquisiti (ambientali) sono responsabili di un deficit di insulina che in genere si associa ad una minore efficacia dell’insulina, anche quest’ultima (insulino-resistenza) è causata da multiple alterazioni genetiche che interagiscono con fattori acquisiti. Il diabete tipo 2 compare soprattutto dopo i 40 anni ma l’età di insorgenza si sta abbassando per la sempre maggiore diffusione dell’obesità anche fra i più giovani, gli anti-diabetici orali (chiamati anche impropriamente ipoglicemizzanti orali) sono usati per il trattamento del diabete tipo 2. Essi, seppure con meccanismi talora molto differenti, sono in grado di ridurre la glicemia aumentando la secrezione di insulina, riducendo l’insulino-resistenza, rallentando l’assorbimento intestinale di glucosio, aumentando lì eliminazione renale del glucosio; una categoria di questi farmaci sono proprio le sulfaniluree.

Indicazioni e controindicazioni terapeutiche

Nei soggetti con diabete tipo 2 in cui non sia stato possibile ottenere un adeguato controllo glicemico con le modificazioni dello stile di vita (dieta ed esercizio) le sulfaniluree sono indicate il controllo della glicemia, vengono impiegate sia in monoterapia che in associazione con altri ipoglicemizzanti orali o insulina.

Le sulfaniluree non possono essere utilizzate in caso di:

DM tipo 1
insufficienza epatica o renale
donne gravide
stress acuti (interventi chirurgici maggiori, infezioni gravi)
precedenti reazioni avverse

Meccanismo d’azione

Da un punto di vista biochimico, le sulfaniluree bloccano i canali del potassio ATP sensibili, presenti sulle cellule beta del pancreas, inducendo una depolarizzazione della membrana; questo provoca l’apertura dei canali del calcio voltaggio-dipendenti, con conseguente ingresso del calcio che stimola la secrezione dell’insulina (Fig.1). Dopo i primi mesi, la loro somministrazione non provoca aumento dell’insulina, ma la glicemia comunque tende a diminuire; probabilmente, questo è possibile perché le sulfaniluree incrementano anche la sensibilità tissutale all’ormone, con meccanismi non ancora del tutto chiariti.

Principi attivi e farmacocinetica

Le sulfaniluree si distinguono in:

Prima generazione: acetoesamide, carbutamide, clorpropamide, gliciclamide (tolciclamide), metaesamide, tolazamide e tolbutamide
Seconda generazione: glibenclamide (gliburide), glibornuride, gliclazide, glipizide, gliquidone, glisossepide e gliclopiramide
Terza generazione: glimepiride, sebbene a volte sia considerata un farmaco di seconda generazione

Reazioni avverse ed interazioni

Il principale effetto collaterale è l’ipoglicemia, soprattutto se l’alimentazione e l’attività fisica sono irregolari, e l’aumento del peso; la gravità dell’ipoglicemia è direttamente proporzionale al tempo di emivita delle sulfaniluree. Si legano fortemente alle proteine plasmatiche e, quindi, occorre prestare attenzione alla somministrazione contemporanea di altri farmaci che, spostandole da tale legame, possono provocare gravi crisi ipoglicemiche. Si possono verificare anche una secrezione inappropriata di ADH che induce iponatriemia, ipoglicemia e la cosiddetta reazione disulfiram-simile (l’assunzione concomitante di alcool provoca flush cutanei, nausea, vomito e ipotensione).

Gli inibitori di pompa protonica ne favoriscono l’assorbimento a livello intestinale, il Warfarin e i FANS spiazzano le sulfaniluree dal legame con le proteine plasmatiche, potenziandone l’effetto; alcuni antifungini e alcuni FANS ne ritardano il metabolismo epatico, potenziando l’effetto.

Dr. Giosuè Ruggiano