Terapia della depressione: gli antidepressivi IMAO, SSRI, TCA, SNRI

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Generalità

La depressione è uno dei disturbi psichici più comuni, nonché una malattia in costante aumento, soprattutto in un periodo come questo in cui molti di noi sono costretti a casa dalla pandemia.
Conosciamo tutti questa malattia come la causa principale di una tristezza prolungata; in realtà, come riportato nell’enciclopedia Treccani, la depressione non è semplicemente un abbassamento dell’umore, ma un disturbo che presenta un insieme di sintomi, più o meno complessi, i quali alterano il modo di pensare di una persona, la sua visione verso sé stessa e verso gli altri.

In questo articolo non ci occuperemo tanto della malattia, quanto più dei farmaci utilizzati per contrastarla: gli antidepressivi. Questi possono essere classificati in diverse classi che differiscono tra loro per il meccanismo d’azione. Tra le più importanti abbiamo:

  • IMAO: inibitori reversibili o irreversibili delle MAO (MonoAmminoOssidasi)
  • TCA: antidepressivi triciclici
  • SSRI: inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors)
  • SNRI: inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina
  • NaRI: inibitori selettivi della ricaptazione della noradrenalina

Indicazioni e controindicazioni terapeutiche

A seguito di una diagnosi di depressione maggiore è possibile utilizzare diverse strategie che mirano a creare un trattamento personalizzato per il paziente. In particolare, è possibile associare la psicoterapia con il trattamento farmacologico che prevede l’utilizzo degli antidepressivi.
Gli antidepressivi più utilizzati sono gli SSRI e i triciclici, mentre gli IMAO vengono prescritti solo in caso di depressione grave e refrattaria ad altri farmaci.
È importante sottolineare che non è sempre possibile trovare il farmaco giusto al primo tentativo ed è per questo fondamentale essere onesti e chiari con il proprio medico.
Inoltre, nel trattamento della depressione, proprio come accade anche per gli altri disturbi mentali, l’aderenza alla terapia e la costanza da parte del paziente rivestono un ruolo fondamentale, dal momento che i maggiori benefici si ottengono unicamente sul lungo periodo.

Infine, non è sempre possibile assumere antidepressivi. Se si parla degli IMAO irreversibili, questi non possono essere assunti se il paziente assume con la dieta tiramina, una sostanza presente in alcuni formaggi e salumi la cui interazione con il farmaco porterebbe a gravi effetti collaterali.
Per donne in gravidanza, soggetti affetti da disturbi maniacali e bambini sono invece sconsigliati tutti gli antidepressivi.

Meccanismo d’azione

A regolare il tono dell’umore concorrono soprattutto tre neurotrasmettitori facenti parte del gruppo delle monoamine: noradrenalina, dopamina e serotonina. Queste molecole vengono dapprima sintetizzate e poi rilasciate nel vallo sinaptico tra due neuroni. Una volta usciti, i neurotrasmettitori legano i recettori posti sul cosiddetto neurone post-sinaptico al fine di innescare una risposta biologica. Oltre a legare questi recettori, il neurotrasmettitore va incontro a destini diversi, al fine di diminuire la sua concentrazione e porre fine allo stimolo. A tale scopo ci sono sia enzimi capaci di degradare i neurotrasmettitori presenti nel vallo sinaptico sia trasportatori posti sul neurone pre-sinaptico. Questi ultimi hanno il compito di internalizzare il neurotrasmettitore (reuptake) che potrà o essere conservato in vescicole o inattivato dagli enzimi MAO.
I target dei farmaci antidepressivi, pertanto, saranno proprio gli elementi chiave delle comunicazioni tra sinapsi nervose, in particolare:

  • i recettori
  • i trasportatori deputati al reuptake
  • gli enzimi MAO da cui deriva anche la classificazione degli antidepressivi.
Nella figura è mostrato il percorso della serotonina. Viene sintetizzata a partire dal triptofano all’interno del neurone pre-sinaptico, conservata nelle vescicole e infine rilasciata all’esterno. [Crediti: Farmacologia generale e molecolare]
Figura 1 – Nella figura è mostrato il percorso della serotonina. Viene sintetizzata a partire dal triptofano all’interno del neurone pre-sinaptico, conservata nelle vescicole e infine rilasciata all’esterno. [Crediti: Farmacologia generale e molecolare]

Principi attivi e farmacocinetica

Tabella con le principali classi di antideprissivi e i corrispondenti principi attivi. [Crediti: Wikipedia]
Figura 2 – Tabella con le principali classi di antideprissivi e i corrispondenti principi attivi. [Crediti: Wikipedia]

Vediamo ora quali sono le principali molecole appartenenti alle classi degli antidepressivi e come esse agiscono.

IMAO

Tra gli antidepressivi appartenenti alla classe degli IMAO troviamo tranilcipromina, fenelzina, selegilina e moclobemide.

Questi agiscono inibendo gli enzimi MAO coinvolti nella degradazione di dopamina, serotonina e noradrenalina.
Esistono due isoforme di enzimi MAO:

  • MAO-A, metabolizza in modo preferenziale serotonina e noradrenalina ed è maggiormente espresso nel cervello;
  • MAO-B, metabolizza soprattutto dopamina ed è espresso anche a livello epatico.

Non tutti gli IMAO però possono inattivare entrambe le isoforme.
Tra gli IMAO infatti distinguiamo i RIMA (moclobemide e toloxatone) che inibiscono in modo reversibile e selettivo gli MAO-A e gli inibitori non selettivi (fenelzina e tranilcipromina) che inattivano irreversibilmente sia MAO-A che MAO-B.

Gli IMAO agendo su questi enzimi sono dunque capaci di bloccare a loro volta la distruzione dei neurotrasmettitori. Come conseguenza, si ha un aumento dei livelli circolanti di ammine biogene, cui consegue una maggiore stimolazione del SNC.

SSRI

Tra gli antidepressivi SSRI troviamo sei principi attivi: citaloprima, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina.

Queste molecole sono specifiche per la serotonina e ne impediscono la ricaptazione.
In particolare, il SERT è il trasportatore della serotina ed è presente sui terminali serotoninergici dei dendriti, sulle cellule enterocromaffini e sulle piastrine. Quando il farmaco viene assunto questo entra in competizione con le molecole di serotonina legandosi al traportatore SERT.
Come risultato finale la serotina rimarrà nel vallo sinaptico e potrà legarsi ai recettori post-sinaptici per più tempo.

Nella figura è mostrato il funzionamento di un farmaco SSRI. Il legame con il recettore situato nel neurone pre-sinaptico impedisce allo stesso di assorbire la serotonina.
Figura 3 – Nella figura è mostrato il funzionamento di un farmaco SSRI. Il legame con il recettore situato nel neurone pre-sinaptico impedisce allo stesso di assorbire la serotonina.
TCA

Gli antidepressivi triciclici comprendenti amitriptilina, clomipramamina e doxepina hanno un funzionamento simile agli SSRI. Operano tuttavia un’inibizione della ricaptazione non selettiva: senza scendere troppo nei dettagli, basti sapere che in base al farmaco ed al suo dosaggio, possono inibire tanto il reuptake della serotonina quanto quello della noradrenalina. L’azione combinata su questi due sistemi neurorecettoriali determina infine una modulazione ottimale della neurotrasmissione.

SNRI

Gli SNRI possono essere utilizzati sia per curare la depressione sia per trattare i dolori cronici e comprendono la venlafaxina e la duloxetina.
Inibendo la ricaptazione di serotonina e noradrenalina, hanno un funzionamento simile ai tricicli ma con il vantaggio di avere meno effetti collaterali. Nonostante questo vengono ugualmente considerati antidepressivi di “seconda linea” rispetto si più comuni SSRI.

NaRI

Gli inibitori della ricaptazione della noradrenalina, di cui fa parte la reboxetina, analogamente agli SSRI si legano ai traportatori della noradrenalina andando a competere con il neurotrasmettitore. Come conseguenza si ha un incrementando della trasmissione noradrenergica.

Reazioni avverse ed interazioni

La maggior parte dei farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale per il trattamento della depressione, hanno spesso notevoli effetti collaterali a carico di altri sistemi fisiologici, a causa della loro possibile interazione con recettori dello stesso tipo in altri distretti. Inoltre, molti pazienti abbandonano prima di entrare nel periodo di reale efficacia del farmaco proprio perché scoraggiati dall’insorgenza degli effetti indesiderati.
Vediamo dunque, soffermandoci sugli antidepressivi appartenenti alle prime tre classi, quali sono gli effetti indesiderati che si possono riscontrare.

Alla base del disuso degli antidepressivi IMAO ci sono i numerosi effetti collaterali, anche gravi, quali crisi ipertensive, tachicardia, tremori e nausea. Inoltre, gli IMAO hanno importanti interazioni con altri farmaci ed alimenti.

Gli SSRI hanno ampiamente soppiantato gli IMAO in quanto non hanno problemi di interazione con altre sostanze. Di contro per poter fare effetto occorre un periodo di latenza clinica di circa 2-3 settimane. Il motivo dietro questo arco di tempo si trova nella presenza di autorecettori nel neurone pre-sinaptico che, sentendo la presenza di serotonina nel vallo neuronale, bloccano un ulteriore rilascio di serotonina. Passate le settimane il processo di desensibilizzazione recettoriale porta all’internalizzazione degli autorecettori e quindi all’effetto del farmaco.
Anch’essi inoltre non sono esenti da alcuni effetti collaterali, seppur più lievi, come disfunzioni sessuali, insonnia ed emicrania.

Infine, i triciclici, come gli SSRI, hanno un on-set lungo e presentano tra gli effetti collaterali secchezza delle fauci, tachicardia, aritmie, sedazione e insonnia

Fonti

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