Mutazioni BRCA1 e BRCA2: conseguenze fisiche e psicologiche

Mutazione genetica: definizione

Per mutazione genetica si intende un’alterazione o variazione permanente della normale sequenza del DNA.

I geni sono le unità funzionali entro cui esso è suddiviso, che codificano primariamente per la sequenza delle proteine. A loro volta, i geni sono presenti in due forme, dette alleli, ognuna delle quali viene ereditata da ciascuno dei due genitori. Se i due alleli di un gene sono uguali, l’organismo è detto omozigote per quel tratto; viceversa, se essi sono diversi, è detto eterozigote.

Una mutazione può essere presente in uno o in entrambi gli alleli di un gene. Per le malattie autosomiche dominanti, è sufficiente ereditare un solo allele mutato affinché essa si manifesti; per quelle autosomiche recessive, invece, per sviluppare la malattia entrambi gli alleli devono essere mutati.

Mutazione genetica: classificazione

Le mutazioni possono interessare singoli nucleotidi (mutazioni geniche), zone più o meno estese dei cromosomi (mutazioni cromosomiche), oppure possono alterare il numero complessivo dei cromosomi (mutazioni genomiche).

Possono essere causate da fattori interni, errori casuali verificatisi durante la replicazione del DNA e sfuggiti al sistema di riparazione cellulare, oppure da fattori esterni, agenti mutageni chimici o fisici quali, ad esempio, il fumo di sigaretta o le radiazioni solari ultraviolette.

A seconda della loro localizzazione, le mutazioni si distinguono in germinali o somatiche.

Le mutazioni germinali si verificano nelle cellule germinali da cui si originano i gameti maschili e femminili (rispettivamente, spermatozoi e ovociti), e sono le uniche a poter essere trasmesse per via ereditaria.

Se a seguito dell’unione dei gameti la mutazione viene trasmessa all’embrione, essa sarà presente in ogni sua cellula e di conseguenza in tutte quelle dell’organismo che si svilupperà.

Le mutazioni somatiche, invece, coinvolgono qualsiasi altra cellula non appartenente alla linea germinale. Di conseguenza, essa potrà essere trasmessa solo alle cellule figlie della cellula mutata (Fig. 1).

mutazioni germinali e somatiche — *Figura 1 – Mutazioni germinali e somatiche*. *[Fonte: https://ib.bioninja.com.au/]*

Si parla, inoltre, di mosaicismo che consiste nel fatto che, nell’embrione, a seguito di una mutazione di una singola cellula, vi saranno cellule mutate derivanti dalla cellula in cui è insorta la mutazione, e cellule in cui essa sarà assente. A seconda della tipologia di mutazione e del numero di cellule mutate, l’individuo potrà avere o meno problemi di salute (Fig. 2).

Il polimorfismo, invece, è un dato relativo all’incidenza delle mutazioni nella popolazione, e ricorre nel caso essa sia maggiore all’1%.

Quali mutazioni sono causa più frequente di tumore?

La maggior parte dei tumori è causata da un accumulo di mutazioni somatiche, ma vi sono casi in cui mutazioni della linea germinale possono causare l’insorgenza, anch’esse, di forme tumorali.

Un aspetto importante è che essere portatore di una mutazione genetica non vuol dire sempre sviluppare la malattia: vuol dire essere esposto ad un rischio aumentato, questo sì, ma non è detto che la malattia, necessariamente, si verifichi.

Nei cosiddetti tumori ereditari, infatti, ciò che si eredita non è la malattia ma una maggiore suscettibilità a svilupparla. Generalmente chi si ammala di tumori ereditari eredita un solo allele mutato di un particolare gene, mentre la mutazione dell’altro allele viene acquisita solo in seguito.

Nel corso degli anni sono stati identificati diversi geni mutati, associati proprio allo sviluppo di patologie oncologiche. Tali geni fanno “impazzire” le cellule nelle quali essi sono contenuti, stravolgendone le funzioni.

Meccanismo normale e patologico

In pratica, il meccanismo è questo: in condizioni normali, ciascuno dei geni che compone il DNA (circa 25000), codifica per una o più proteine, ciascuna delle quali svolge una funzione specifica. Tra queste, alcune regolano il ciclo cellulare, ossia stabiliscono qual è il momento giusto per crescere e replicarsi. Ogni cellula figlia deve contenere una copia esatta del patrimonio genetico, quindi ogni cellula madre deve far sì che questo avvenga correttamente. Data la gran mole di lavoro, però, può succedere che si verifichino errori, le mutazioni, appunto. Le proteine riparatrici intervengono per cercare di correggere tutti gli errori, anche quelli innescati da agenti esterni. Può capitare, però, che alcuni errori si accumulino senza essere corretti. A questo punto, quindi, intervengono le proteine sentinella che, al fine di evitare il perpetrarsi di errori, fanno in modo che la cellula si autodistrugga.

In condizioni patologiche, le cellule “impazzite” non riescono più a controllare questi meccanismi di proliferazione e sopravvivenza cellulare e si moltiplicano a dismisura.

Le cellule che danno origine ai tumori in genere accumulano errori nei geni di questi tre tipi di proteine, e tali errori sono associati, come accennato, a fattori esterni (fumo, dieta squilibrata, sovrappeso, esposizione a sostanze dannose).

Geni BRCA1 e BRCA2: definizione

Tra i molteplici geni le cui mutazioni sono causa di patologie oncologiche, degni di nota sono i geni BRCA1 e BRCA2 (BReast CAncer). Essi sono presenti, rispettivamente, sul cromosoma 17 e sul cromosoma 13 (Fig. 3).

localizzazione dei geni BRCA1 e BRCA2 sul cromosoma 13 e sul cromosoma 17 — *Figura 3 – Localizzazione dei geni BRCA1 e BRCA2 causa di mutazioni sul cromosoma 13 e sul cromosoma 17*. *[Fonte: https://geneticeducation.co.in/]*

Sono geni cosiddetti oncosoppressori che codificano, cioè, per proteine riparatrici, ossia quelle proteine che abbiamo definito essere impegnate nel controllo e correzione di eventuali errori.

Cosa succede se i geni BRCA1 e BRCA2 sono mutati?

Mutazioni a carico dei geni BRCA inibiscono la riparazione e rendono gli stessi incapaci di bloccare la proliferazione incontrollata delle cellule che possono provocare l’insorgenza di tumori. I portatori di tale mutazione, essendo essa ereditaria, posseggono la proteina mutata in ogni cellula del proprio corpo. Ciascuna cellula, quindi, ha la capacità di trasformarsi in neoplastica, ma tale fenomeno si verifica principalmente nelle cellule di seno e ovaio, aumentando drasticamente il rischio di sviluppare tumori. In particolare, in soggetti con mutazione dei geni BRCA1 e BRCA2, il rischio di sviluppare tumori aumenta fino al 60-70% per il tumore al seno e fino al 20-40% per il tumore dell’ovaio rispetto alla popolazione generale (Fig. 4).

*Figura 4 – Aumento del rischio di cancro al seno con mutazioni BRCA1 e BRCA2*. *[Fonte: https://www.senoclinicroma.com/]*

Allo stato attuale, il tumore della mammella è il tumore più diffuso ma è anche quello con un esito più frequentemente positivo. Esistono, infatti, vari tipi di questo tumore ognuno dei quali risponde in modo diverso alle numerose terapie disponibili. La neoplasia dell’ovaio è meno diffusa ed è più difficile da combattere, perché i sintomi sono molto vaghi. Di conseguenza, la diagnosi arriva quando si sono già sviluppate metastasi in altri distretti corporei.

Inoltre, in caso di mutazione BRCA1, aumenta il rischio di sviluppare tumori allo stomaco e al pancreas. In caso di mutazione BRCA2, nell’uomo, vi è un aumento della probabilità di sviluppare tumori alla prostata. Un discorso a parte merita il tumore della mammella nell’uomo: nei portatori di mutazione del gene BRCA1 il rischio di svilupparlo aumenta di circa 4 volte, mentre nei portatori di mutazione BRCA2 il rischio aumenta di oltre 40 volte.

Come scoprire se si ha la mutazione BRCA1 o BRCA2?

Lo strumento utile per scoprire se si è portatori della mutazione BRCA è il test genetico, metodica consigliata in base ad alcuni criteri che considerano storia individuale o familiare, familiarità per alcuni tipi di tumori ed età di insorgenza nel diretto interessato e/o tra i familiari.

Esso consiste in un prelievo di sangue periferico, esame facile e per nulla invasivo. Da questo campione vengono separati i linfociti (una categoria specifica di globuli bianchi) e da questi viene estratto il DNA, che viene analizzato per ricercare l’eventuale mutazione BRCA.

Se l’esito è negativo non è escluso che si possano verificare comunque neoplasie, dipendenti da varianti patogenetiche in altri geni o da fattori di rischio specifici.

Contrariamente, se l’esito è positivo, non è detto che la malattia si manifesti ma esiste in ogni caso, come già accennato, un rischio aumentato per il suo sviluppo.

Le diverse possibilità in caso di esito positivo del test per la mutazione BRCA1 e BRCA2

In caso di positività al test genetico per la mutazione BRCA1 e BRCA2, la paziente ha varie alternative. Quella meno drastica e più frequentemente attuata consiste in uno screening più serrato rispetto alla popolazione generale basato sullo svolgimento di esami strumentali quali ecografia della mammella, mammografia ed ecografia pelvica trans vaginale, per diagnosticare precocemente eventuali tumori.

La seconda possibilità consiste nella farmacoprevenzione ossia la somministrazione di farmaci specifici. Questi da un lato sono in grado di contenere il rischio di sviluppare alcune forme tumorali ma, dall’altro, comportano un grosso effetto collaterale: l’induzione della menopausa precoce, con tutti i sintomi ad essa associati (vampate di calore, irritabilità, sbalzi d’umore).

La terza (e più drastica) alternativa consiste nella chirurgia preventiva, l’asportazione delle mammelle e l’annessiectomia, ossia l’asportazione di ovaie, tube di Falloppio e salpingi. Anche questo, ovviamente, induce la menopausa precoce; inoltre essa mette a dura prova sia il corpo che la psiche della donna che vi si sottopone.

Ai parenti di grado più stretto, infine, viene consigliata la consulenza genetica e l’eventuale test al fine di verificare, anche da parte loro, la presenza della medesima variante patogenetica e quindi avviare un programma di screening regolare e/o cure specifiche.

Consulenza genetica: come, quando e in chi viene effettuata

In caso di positività al test genetico, quindi, ai parenti più stretti viene consigliato di effettuare la consulenza genetica.

Durante la prima fase della visita, lo specialista di riferimento rivolge domande mirate al paziente con lo scopo di raccogliere informazioni importanti ai fini anamnestici. Successivamente, egli analizza alcuni parametri in base ai quali stabilisce la necessità o meno di effettuare l’approfondimento diagnostico tramite l’analisi mutazionale dei geni BRCA1 e BRCA2.

Essi sono:

età di insorgenza della malattia, perché i tumori ereditari tendono a svilupparsi più precocemente
dati istologici della malattia
presenza di tumore a mammella ed ovaio nella medesima persona
diagnosi di tumore della mammella in un uomo
presenza di più casi di tumore mammario e/o ovarico nello stesso nucleo familiare.

Quindi ricapitolando, i soggetti che dovrebbero sottoporsi a consulenza genetica sono:

coloro che, in famiglia, hanno casi di cancro a seno e/o ovaio
coloro che, in famiglia, hanno casi di tumore alla mammella maschile
coloro che, in famiglia, hanno casi oncologici precoci.

Una scelta difficile in ogni caso

Sin dalle prime fasi di diagnosi oncologica o comunque una volta accertata la positività al test genetico per la mutazione BRCA, il soggetto deve essere affiancato da un team multidisciplinare costituito da oncologo, genetista, chirurgo plastico, nutrizionista, psicologo, per consentirgli di avere un quadro della situazione il più completo ed esaustivo possibile.

La scelta che dovrà essere compiuta sarà estremamente difficile in qualunque direzione vada.

Il soggetto dovrà decidere sulla base del proprio vissuto, relativamente alla sua situazione personale e familiare, al desiderio o meno di avere figli nonché la propria predisposizione caratteriale.

Una persona, infatti, potrebbe optare per una soluzione più drastica ma sicuramente più definitiva, mentre un’altra potrebbe preferire la farmacoprevenzione o uno screening più serrato.

Ma la cosa importante è il rispetto per qualunque decisione venga presa. Non ci sono scelte giuste o sbagliate in assoluto, c’è la storia di ognuno con tutto ciò che si porta dietro.

Perché se la vita ha un valore inestimabile, altrettanto valore hanno le scelte di ognuno e la possibilità di poterle compiere in totale libertà, senza essere giudicati.