Il sistema immunitario non riposa mai, non potrebbe permetterselo, con tutte le sfide a cui è sottoposto giornalmente. Ma come fanno delle cellule minuscole a produrre un’estrema varietà di anticorpi, in grado di riconoscere praticamente tutto ciò che ci è estraneo? Dove risiede tutta questa diversità? Ovviamente la risposta è “nel DNA” … ma come?
Innanzitutto: chi produce anticorpi?? I linfociti B nel loro processo di maturazione a livello del midollo osseo, producono degli anticorpi di membrana, anche chiamati BCR o recettori delle cellule B. Soltanto quando, circolando nel nostro corpo, riconoscono un antigene estraneo; si attivano e maturano nelle cosiddette plasma cellule. Queste sono le cellule responsabili della secrezione di anticorpi.
N.B. – Un linfocita B produrrà uno e un solo tipo di BCR per cui, una volta attivato a plasma cellula, produrrà una grande quantità di uno e un solo anticorpo specifico!
MA…COME E’ FATTO UN ANTICORPO?
Di anticorpi ce ne sono diversi tipi: possiamo distinguerne 5 classi (o isotipi), chiamate rispettivamente IgA, IgD, IgE, igG e IgM. Ig sta per “immunoglobulina”, altro appellativo degli anticorpi e la lettera specifica la classe. In generale, un anticorpo ha una forma che potremmo paragonare ad una Y, in cui possiamo distinguere una regione costante e una variabile all’estremità. Ciascun anticorpo è composto da due catene pesanti e due leggere, tenute insieme da ponti disolfuro (figura 1).
- Figura 1 – Anticorpo IgG
La regione variabile è estremamente importante per il riconoscimento di una miriade di antigeni diversi e necessita pertanto di essere diversa da anticorpo ad anticorpo, per svolgere il suo compito.
COME VIENE GENERATA QUESTA COMPLESSITÀ?
Le regioni genetiche (loci) codificanti gli anticorpi si trovano rispettivamente nei cromosomi 14 per le catene pesanti (H chain locus) e nei cromosomi 2 e 22 per le catene leggere (loci k e λ). In queste regioni sono presenti svariati geni per la regione variabile (V) e almeno uno per quella costante (C). In mezzo, sono contenuti geni denominati J (da Joining = legame) per le catene leggere e geni J e D (da diversity = diversità) per le catene pesanti (figura 2).
- Figura 2 – Organizzazione genica del locus H e relativa ricombinazione.
Nel complesso quindi, queste regioni vengono denominate V(D)J; e il meccanismo alla base della diversità anticorpale ricombinazione V(D)J.
Le cellule ematopoietiche progenitrici (= i precursori presenti nel midollo osseo da cui derivano i linfociti B), contengono questi set di geni come appena descritti, ovvero nella configurazione ereditaria. Durante la maturazione di ciascun linfocita B, precisamente tra il passaggio da pro-B a B immatura, avviene il processo chiamato ricombinazione somatica, responsabile della generazione di diversità.
Alcune ricombinasi specifiche, in particolare RAG-1 e RAG-2, riconoscono delle sequenze a lato delle regioni V(D)J ed effettuano un “taglia-incolla” selezionando una e una sola regione V, J ed eventualmente D. Essendo questo processo casuale, risulta che le combinazioni possibili sono tantissime e la diversità combinatoriale elevatissima (dell’ordine del milione).
- Figura 3 – Ricombinazione V(D)J.
A questo processo se ne aggiunge un altro, mediato da enzimi quali esonucleasi e TdT. Essi modificano ulteriormente le sequenze scelte a livello delle loro giunzioni, inserendo o rimuovendo nucleotidi e creando così una diversità in grado di riconoscere decine di miliardi di antigeni diversi (figura 3).
CONTROLLO QUALITÀ
Ovviamente, tutta questa variabilità ha un prezzo. È possibile infatti che casualmente vengano generati linfociti con BCR non funzionali o in grado di riconoscere antigeni self (e quindi dannosi). Pertanto, dietro tutto questo processo esiste un elaborato meccanismo di selezione. In particolare, se la ricombinazione avviene in maniera sbagliata o viene prodotta una molecola che riconosce il self in uno dei due alleli, la cellula ha la possibilità di provare a ricombinare la regione sul secondo cromosoma. Una volta ottenuta però una sequenza funzionale, l’altra regione sul secondo cromosoma viene silenziata (esclusione allelica), per assicurare l’espressione di una singola immunoglobulina.
Se qualcosa va storto, i linfociti saranno selezionati negativamente e andranno in apoptosi. Se invece tutti i passaggi vengono poi compiuti con successo, i nostri linfociti saranno pronti a circolare nel corpo e difenderci dalle varie infezioni, lavorando assieme alle altre componenti del sistema immunitario.
Bibliografia e approfondimenti:
A. Abbas et al., “Basic Immunlogy – functions and disorders of the immune system“
http://www.treccani.it/enciclopedia/susumu-tonegawa/
https://www.nature.com/articles/302575a0
V(D)J recombination – An overview – ScienceDirect
Crediti foto:
www.mdpi.com – www.news.medical.net – www.talkdesign.org- www.researchgate.org – pdb101.rcsb.org
