Rigenerazione delle ferite: la risposta è nei biomateriali!

Biomateriali e rigenerazione delle ferite

I ricercatori della Duke University e della University of California, Los Angeles (UCLA) hanno sviluppato un biomateriale a base di idrogel che promuove la rigenerazione delle lesioni cutanee. In particolare, l’applicazione di questo materiale sul sito della lesione innesca una risposta immunitaria che, potenzialmente, ne permette la guarigione. Lo studio è apparso sulla rivista Nature Materials e potrebbe essere utilizzato per la rigenerazione di ferite che, normalmente, andrebbero più facilmente incontro a recidiva. Esempi di questo possono essere ustioni, tagli, ulcere diabetiche.

Il meccanismo alla base della guarigione delle ferite

Fisiologicamente, il processo di guarigione delle ferite è costituito da una serie di fasi (Figura 1) che portano, alla fine, al riempimento della ferita con tessuto connettivale (diverso dal tessuto originario), la famosa “cicatrice”.

Le fasi in cui si articola il processo sono le seguenti:

  • Fase emostatica: precede le fasi vere e proprie di guarigione. Si attiva nel momento in cui si forma la ferita, con la conseguente rottura dei vasi sanguigni. Per bloccare l’emorragia, vengono attivati trombociti e fattori tissutali della coagulazione. In questa fase si ha la formazione del coagulo;
  • Fase infiammatoria: si innesca subito dopo il trauma e dura per qualche giorno. Si attiva per eliminare eventuali agenti patogeni, corpi estranei o cellule necrotiche. A causa di questo, la ferita appare fortemente arrossata;
  • Fase proliferativa: inizia qualche ora dopo il trauma e ha come scopo quello di rimpiazzare il coagulo con una struttura più solida, nonché definitiva;
  • Fase di maturazione: la ferita viene chiusa da una cicatrice, che appare ben diversa dal tessuto circostante.
Fasi del processo di guarigione delle ferite
Figura 1 – Nell’immagine sono raffigurate le quattro fasi del processo di guarigione delle ferite [Credits]

La durata di questo processo di guarigione delle ferite varia a seconda del trauma che le causa. Inoltre, nonostante il meccanismo sia altamente evoluto, la guarigione delle ferite porta ad una parziale perdita funzionale del tessuto, lì dove c’era la ferita.

Idrogel e medicina rigenerativa

Gli idrogel sono già utilizzati in ambito clinico. Nella medicina rigenerativa, il loro scopo principale è quello di favorire la rigenerazione del tessuto e la successiva degradazione del biomateriale utilizzato. Al momento, gli idrogel utilizzati vengono posti sulla ferita e fanno in modo che la ferita non si secchi. In questo modo, se da un lato si ha un acceleramento della guarigione, dall’altro si ha la formazione delle cicatrici.

L’obiettivo dei ricercatori è, invece, creare un idrogel che favorisca sì la guarigione ma che ripristini la funzione fisiologica del tessuto, conferendogli una maggiore resistenza alla trazione.

Il primo idrogel del 2015

Lo stesso gruppo di ricerca ha sviluppato nel 2015 un particolare tipo di idrogel, chiamato Microporous Annealed Particle (MAP). Si tratta di un biomateriale a base di microparticelle che, anziché poggiarsi sulla ferita, si integra nella stessa. Questo perché, in questo idrogel, le microparticelle sono legate una all’altra, ma lasciano degli spazi vuoti, che permettono di creare una struttura porosa di supporto alla crescita cellulare. Quando la ferita si richiude, l’idrogel si dissolve lentamente, lasciando la pelle guarita.

Il problema era che, sebbene fosse ripristinata la vascolarizzazione, non si riscontravano strutture complesse tipiche della cute, come i follicoli piliferi e/o le ghiandole sebacee. Questo era dovuto ad una perdita di porosità del MAP, man mano che il processo di guarigione avanzava.

Un nuovo idrogel: D-MAP

I ricercatori, partendo dal primo idrogel creato, si sono chiesti come poterlo modificare, in modo da favorire un ripristino della funzione cutanea. La loro attenzione si è concentrata sulla caratteristica che permette all’idrogel di essere degradato dal corpo, una volta svolta la sua funzione. Quello che hanno notato è che questo meccanismo sembrerebbe dovuto ad un linker chimico costituito da una sequenza amminoacidica, ottenuta dalle proteine strutturali del nostro organismo e disposta secondo chiralità L. Poiché questa struttura, nonché il suo orientamento, è comune nel nostro organismo, questa non innesca la risposta immunitaria, ma favorisce la degradazione, grazie agli enzimi naturalmente presenti.

Da qui, i ricercatori hanno pensato di cambiare la chiralità a livello del linker, con uno switch da L a D, in modo da favorire una degradazione più lenta e, di conseguenza, più tempo per la guarigione della ferita.

Hanno, quindi, testato questo nuovo tipo di MAP, il D-MAP, sui topi. Il risultato è stato esattamente l’opposto di quello atteso! Infatti, hanno visto che, in vivo, l’idrogel si degradava più velocemente rispetto al normale MAP (Figura 2).

Immagine schematica del processo di guarigione delle ferite senza scaffold, con MAP e con D-MAP
Figura 2 – a) Nell’immagine si osserva la differente composizione degli idrogel MAP e D-MAP. b) Rappresentazione schematica del processo di guarigione delle ferite in assenza di scaffold, utilizzando il semplice MAP e utlizzando il D-MAP. [Credits: Griffin, DR et al.]

L’attivazione della risposta immunitaria per una migliore guarigione

Come già detto, il processo di guarigione delle ferite è caratterizzato da più fasi. Soffermandoci sulla fase infiammatoria, ci sono due tipi di risposta immunitaria che si possono innescare in seguito a lesione cutanea:

  • la risposta immunitaria innata, che si attiva immediatamente, per eliminare qualsiasi agente estraneo che stia entrando nell’organismo attraverso la ferita (un idrogel, per esempio);
  • la risposta immunitaria adattativa, che è più specifica e più efficiente contro il corpo estraneo.

Nel caso del D-MAP, si è attivata una risposta immunitaria adattativa “rigenerativa” che ha permesso la produzione di anticorpi e di attivare cellule per eliminare il gel in maniera più efficiente, dopo che la ferita si è richiusa. Questa risposta immunitaria ha, però, un grande vantaggio: promuove la guarigione della ferita, attraverso la rigenerazione del tessuto e non attraverso la fibrosi. Infatti, analizzando la ferita – dopo guarigione – si potevano osservare cicatrici ridotte e strutture cutanee complesse (follicoli piliferi e ghiandole sebacee), indice di una pelle guarita più sana (Figura 3).

Nell'immagine si può osservare la differenza nella rigenerazione delle ferite in seguito all'utilizzo di D-MAP
Figura 3 – Nell’immagine si osserva un ferita dello spessore di 4mm dopo 18 giorni dal trauma. In a,c,e), si può osservare un controllo in cui è indotto il processo fisiologico, mentre in b,d,f) si osserva quello che avviene con utilizzo di D-MAP. In quest’ultimo caso, si possono visualizzare delle cisti epidermiche (indicate con *) e i follicoli piliferi neogenerati (indicati dalle frecce verdi). [Credits: Griffin, DR et al.]

Questo, secondo i ricercatori, apre ulteriori possibilità, come quella di utilizzare questi biomateriali non solo per la rigenerazione dei tessuti, ma anche, in futuro, come piattaforma vaccinale.

Emanuela Pasculli

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