Combattere l'Alzheimer con l'immunità cerebrale: il ruolo di TREM2

Malattie neurodegenerative e il dramma dell’Alzheimer

Le malattie neurodegenerative sembrano essere la piaga degli ultimi anni. In particolare, la malattia di Alzheimer colpisce oltre 47 milioni di persone in tutto il mondo, un numero che non può che aumentare parallelamente all’invecchiamento della popolazione.

Uno dei segni distintivi della malattia è l’accumulo di placche amiloidi tra i neuroni, che interferiscono con la funzione cerebrale. Molte case farmaceutiche lavorano da anni per ridurre la produzione di β-amiloidi (Aβ) per contrastare l’insorgere della patologia, purtroppo con un successo minimo. Forse, però, siamo vicini ad una svolta: è, infatti, possibile agire sul sistema immunitario cerebrale per bloccare la neurodegenerazione. Questo viene spiegato in due studi, condotti dal Sanford Burnham Prebys Medical Research Institute e pubblicati il 7 marzo sulla rivista Neuron.

La molecola TREM2

Sembra, infatti, che vi sia una molecola che funge da innesco per le cellule immunitarie cerebrali che, una volta attivate, degradano le proteine Aβ tossiche. Al contrario, un difetto di questo meccanismo aumenta il rischio di incorrere in malattie neurodegenerative, prima fra tutte il morbo di Alzheimer. La molecola scoperta è chiamata recettore innescante espresso su cellule mieloidi 2 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 2 – TREM2).

*Figura 1 – Cellule della microglia (in verde) che attaccano una placca di beta amiloide (in blu)*

Il primo articolo, in particolare, è stato condotto in vitro su colture primarie di cellule della microglia e in vivo sul topo e spiega come le placche β-amiloidi si legano a TREM2 innescando la risposta immunitaria.

Come funziona TREM2

Questo avviene perché TREM2 è in grado di legarsi in maniera specifica agli oligomeri solubili di Aβ, che sono la configurazione più tossica della proteina poiché, essendo piccoli aggregati di beta amiloide, precipitando creano i polimeri che sono alla base dell’origine delle placche, le quali come detto sono alla base della malattia di Alzheimer.

Questo legame innesca diversi processi, quali depolarizzazione microgliale, espressione di citochine, secrezione, migrazione, proliferazione e apoptosi di cellule del sistema immunitario celebrale: le cellule della microglia.

Le mutazioni a carico di questo recettore, al contrario, hanno evidenziato un aumento del rischio di Alzheimer, poiché riducono le interazioni tra TERM2 e le proteine Aβ, riducendo la degradazione di queste ultime, a causa della mancata attivazione delle cellule microgliali.

In più, è stato evidenziato come la rimozione dei canali ionici per il potassio abbia compromesso l’attivazione delle cellule immunitarie, riducendo la risposta di queste verso le Aβ.

*Figura 2 – paragone tra un cervello normale ed un cervello di una persona affetta da Alzheimer*

Il secondo studio che coinvolge TREM2

Il secondo studio ha invece analizzato come una quantità elevata di TREM2 possa migliorare fenotipi patologici: il team di ricerca ha fatto esprimere quantità elevate di questo recettore in modelli di topo con una forma di Alzheimer aggressiva.

Sorprendentemente, i ricercatori hanno evidenziato come la segnalazione aggiuntiva di TREM2 abbia arrestato la progressione della malattia, ripristinando la funzione cognitiva, grazie all’inibizione dell’espressione dei geni associati alla malattia e un aumento dell’espressione dei marcatori fagocitici in cellule microgliali associate alle placche di beta amiloide.

Questi due studi potrebbero aprire una strada verso una nuova strategia contro l’Alzheimer e le malattie neurodegenerative, ad esempio utilizzando delle terapie mirate a rafforzare il legame tra Aβ e TREM2 o ad aumentare i livelli di TREM2 nel cervello per proteggerlo dalla degenerazione patologica.

Sicuramente la ricerca in questo campo non si arresterà.

Emanuela Pasculli