Le malattie autoimmunitarie
Se dovessimo definire le malattie autoimmuni con “fare dantesco”, queste verrebbero sicuramente rappresentate dalla figura di Cerbero, il cane a tre e più teste, guardiano delle rive del fiume Stige nella divina commedia. Le malattie autoimmuni infatti sono caratterizzate da diverse sfaccettature, ne esistono diverse tipologie, ognuna con sintomi, gravità ed effetti diversi.
L’unico elemento in grado di accomunare tutte queste differenti malattie è l’alterazione del normale funzionamento del sistema immunitario. Questo infatti scatena la sua attività contro l’organismo stesso. Sembra una contraddizione, eppure è proprio così. Le malattie autoimmuni sono una risposta rivolta verso antigeni propri dell’organismo, il nostro esercito che combatte contro sé stesso.
Ma forse questo lo sapevate già.
Le donne sono le più colpite
Quello che forse può risultarvi utile sapere da questo articolo invece è il fatto che spesso, questo cane a tre teste, colpisce maggiormente le donne piuttosto (con una stima generale di 4 volte in più ma, ad esempio nel Lupus eritematoso sistemico (LES), fino a 9 volte in più.) che gli uomini.
Sapevate anche questo?
E vi siete mai chiesti perchè?
La curiosità è sempre stata alla base di ogni grande innovazione e ricerca, il motore che spinge la scienza verso mete inesplorate. È proprio grazie alla curiosità, che un gruppo di ricercatori ha trovato risposte a questa domanda.
Il perchè
Tre anni fa, un’equipe di scienziati del Michigan scoprì che la risoluzione di questo mistero potesse risiedere nella pelle. Questi evidenziarono il fatto che vi fosse un cofattore trascrizionale con azione immunoregolatoria quale VGLL3, più abbondante nell’epidermide delle donne sane piuttosto che negli uomini e che questo mostrasse una localizzazione nucleare femmina-specifico.
Esperimenti in vitro
Effettuando il knockdown di questo fattore in vitro, poi, questi dimostrarono come la soppressione del gene VGLL3 comportasse anche la riduzione dell’espressione di trascritti immunitari, incluso il fattore attivante le cellule B (BAFF). BAFF è un fattore importante in quanto target terapeutico per il lupus.
In aggiunta a questo, uomini affetti da LES mostrano una perdita della regolazione sesso specifica di VGLL3, con una conseguente upregolazione di questo gene nella pelle infiammata. Da questo studio, si iniziò a comprendere quindi come questo fattore potesse rappresentare una chiave fondamentale nel pathway autoimmunitario.
La ricerca oggi
La curiosità quindi non si fermò qui ed arriviamo ad oggi. In uno studio pubblicato ad aprile su JCI insight, un altro gruppo di ricercatori, in collaborazione con i precedenti, ha cercato di approfondire questo aspetto.
Si è evidenziato come VGLL3 sembri scatenare una serie di eventi a cascata in grado di innescare una risposta immunitaria nella pelle in grado poi di estendersi anche agli organi interni, anche quando non c’è nessun bisogno di difendersi. VGLL3 infatti sembra regolare dei geni coinvolti in malattie autoimmunitarie più comuni nelle donne e che non sembrano essere correlati ad ormoni sessuali.
Esperimenti in vivo
In questa ricerca si è tentato di aggiungere tasselli all’ipotesi con una sperimentazione in vivo. Sono stati utilizzati topi transgenici caratterizzati da una sovraespressione di VGLL3 per studiare gli effetti di questo cofattore. Le alterazioni dell’espressione genica apportate dall’eccesso di VGLL3 hanno provocato effetti molto gravi nei topi. Questi presentavano una pelle squamosa rispetto al Wild Type, un numero elevato di cellule immunitarie e la produzione di anticorpi in grado di agire contro i loro stessi tessuti, inclusi quegli anticorpi che possono distruggere i reni del paziente affetto da LES.
Ciò che rimane ancora non chiaro è proprio il perchè cellule di donne sane abbiano più alti livelli di VGLL3 fin dall’inizio. Un’ipotesi interessante potrebbe essere ricollegata ad un fattore evolutivo, ovvero che le donne abbiano sviluppato sistemi immunitari più potenti per combattere le infezioni, ma al costo di un aumento del rischio di malattie autoimmuni nel momento in cui il corpo sbagli a riconoscere l’invasore.
Queste scoperte, rappresentano un punto di snodo molto importante per comprendere l’intricato ed estremamente imprevedibile mondo che risiede intorno a queste malattie. Molte delle attuali terapie, per esempio per il lupus, usano farmaci come gli steroidi che possono determinare effetti collaterali molto gravi come ad esempio una maggior suscettibilità al cancro. La ricerca dei fattori a valle della cascata attivata da VGLL3 può comportare l’identificazione di nuove e più sicure terapie che potrebbero giovare ai pazienti di entrambi i sessi.
Per rimanere sulla scia dell’incipit di questo articolo, concludiamo con una citazione di uno dei più grandi scienziati della storia, Albert Einstein: “la cosa importante è non smettere mai di domandare. La curiosità ha il suo motivo di esistere. Non si può fare altro che restare stupiti quando si contemplano i misteri dell’eternità, della vita e della struttura meravigliosa della realtà. È sufficiente se si cerca di comprendere soltanto un poco di questo mistero tutti i giorni. Non perdere mai una sacra curiosità.”
Ilaria Bellini
Fonti:
- “The female-biased factor VGLL3 drives cutaneous and systemic autoimmunity.” Billi AC et al. 2019.
- 2A gene network regulated by the transcription factor VGLL3 as a promoter of sex-biased autoimmune diseases.2 Liang Y, et al. 2017.
