Beta-amiloide e Alzheimer: ipotesi della malattia autoimmune

Si può tranquillamente affermare che il connubio beta-amiloide (Aβ o β-amiloide) Alzheimer sia indissolubile. Negli ultimi 15-20 anni la ricerca si è concentrata sul riuscire a disgregare le placche di amiloide che si vanno ad accumulare sui neuroni. Ora però, che pure l’Aducanub, il farmaco che elimina le placche amiloidi approvato in America nel 2021 ma bocciato dall’EMA, non sembra aver portato i benefici sperati in relazione agli effetti collaterali che provoca, si inizia a battere, con sempre più insistenza, nuove strade.

Malattia autoimmune: come agisce la beta-amiloide

Una di queste descrive l’Alzheimer come una malattia autoimmune. La beta-amiloide viene rilasciata in risposta a vari stimoli (infezioni, traumi, ecc..) scatenando una cascata immunitaria innata. L’Aβ, mostrando proprietà sia immunomodulatorie che antimicrobiche, non riuscendo a distinguere tra batteri e neuroni a causa di analogie nel rivestimento membranoso, andrebbe a colpire i neuroni.

In seguito a questo auto attacco, il prodotto necrotico di questa degradazione neuronale andrebbe a diffondersi ai neuroni adiacenti provocando, a sua volta, un ulteriore rilascio di beta-amiloide. Questo causerebbe un loop cronico di questa risposta immunitaria con contestuale attivazione microgliale, rilascio di citochine pro-infiammatorie e aggregazione di TAU.

Beta-amiloide produzione e funzionamento
Figura 1 – Schema funzionale Aβ [fonte: alzheimer journal]

Lo studio

Eventi PAMP

Lo studio condotto da Stephenson VC, Carter MD, et al. ci suggerisce come uno dei meccanismi citotossici della beta-amiloide avvenga tramite l’inserimento/distruzione della membrana neuronale. In pratica l’Aβ va ad agire in maniera identica ad un peptide antimicrobico e questo dimostrerebbe come l’β-amiloide abbia proprietà AMP simili alla melittina.

Per dimostrare che il tessuto neuronale va a produrre Aβ in risposta a esposizioni batteriche in grado di scatenare il rilascio di AMP i ricercatori hanno esposto le cellule del neuroblastoma SK-N-AS a batteri gram-negativi o Gram-positivi. Il risultato è stata la produzione di una significativa concentrazione di Aβ. Il risultato ottenuto da questa prova conferma come i batteri inneschino, effettivamente, la produzione di β-amiloide.

Eventi DAMP

Come ulteriore passo, i ricercatori, hanno esposto le cellule del neuroblastoma ai prodotti di degradazione dei neuroni danneggiati meccanicamente. Hanno effettuato tale esperimento poiché non sono solo le infezioni a promuovere il rilascio di AMP ma anche episodi di tipo traumatico come, ad esempio, il trauma cranico. Anche in questo caso è stata rilasciata una quantità significativa di Beta-amiloide. Ciò porta ad avvalorare la tesi secondo cui traumi cranici ripetuti siano un fattore di rischio di AD.

Disturbo cronico

Per riuscire a spiegare come l’Alzheimer sia un disturbo cronico, hanno provato a identificare quegli stimoli che portano ad una patologia permanente. Hanno analizzato, innanzitutto, i due processi attraverso cui la β-amiloide causa la morte cerebrale: i meccanismi apoptotici e necrotici. Per fare ciò hanno prodotto, in maniera indipendente l’una dall’altra, la morte cellulare per apoptosi e per necrosi. In seguito hanno somministrati i prodotti ottenuti a neuroni SK-N-AS sani. I dati ricavati da tale processo hanno dimostrato che solo i prodotti ottenuti da morte per necrosi, hanno innescato un rilascio consistente di Aβ.

processo di somministrazione dei prodotti di degradazione neuronale
Figura 2 – Processo di somministrazione prodotti di degradazione nei neuroni SK-N-AS sani [fonte: alzheimer journal]

Infine hanno dimostrato come, dai neuroni danneggiati, vengano rilasciati GM-1 e GM1-Aβ. Questi complessi solubili, a loro volta, possono indurre i neuroni adiacenti sani a produrre, quindi a rilasciare, β-amiloide innescando il processo immunitario continuo descritto ad inizio articolo e target di tale prova.

Molecole endogene anti-AD i processi immunologici

Durante lo studio proposto hanno anche ipotizzato l’esistenza di molecole endogene nel cervello in grado di modulare la neurotossicità immunopatica-proteopatica dell’AD.

Per riuscire a convalidare tale ipotesi hanno eseguito uno screening imparziale di 1137 molecole. Lo screening iniziale ha identificato vari “hit” contro l’aggregazione di β-amiloide all’interno della via metabolica del triptofano inclusi i metaboliti a base di indolo e antranilato. Negli screening secondari, anti-immunopatia, questi metaboliti hanno modificato il rilascio di citochine pro-infiammatorie.

I risultati di questi screening suggeriscono come i metaboliti del triptofano possano essere considerati come una singola piattaforma per la progettazione di agenti mirati ad entrambe le patologie immunopatiche-proteopatiche dell’AD.

Identificazione e ottimizzazione molecole endogene
Figura 3 – Screening per l’identificazione di molecole endogene [fonte: alzheimer journal]

Inoltre questi dati sono compatibili con i risultati di altri studi, che vedono una drastica riduzione del livello della suddetta molecola nei soggetti affetti da AD. Tale abbassamento dei livelli plasmatici di triptofano e la sua deplezione causa un aumento della disfunzione cognitiva nei malati.

Conclusioni

Molti sono stati gli studi svolti percorrendo la strada dell’AD come malattia autoimmune e anche sull’utilizzo di analoghi composti endogeni. I risultati qui proposti sulla Beta-amiloide, però, dimostrano come questa ipotesi non sia stata valutata e approfondita adeguatamente. In particolare bisogna valutare più attentamente la possibilità di utilizzare i metaboliti del triptofano come base per lo sviluppo di nuovi farmaci per contrastare la demenza.

Fonte

Crediti immagini

  • https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/trc2.12283;
  • https://www.wired.it/scienza/medicina/2018/11/27/alzheimer-vaccino-topo/
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Stefano Malizia articolista

Sono Stefano Malizia laureato in scienze e tecniche psicologiche ad indirizzo biologico. Sono un copywriter, web designer e grafico freelance. Tra le mie passioni, oltre la scienza, spiccano la fotografia e la tecnologia a 360°.

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