Caratteristiche della malattia di Huntington
La malattia o corea di Huntington è una patologia ereditaria neurodegenerativa che causa sintomi neuropsichiatrici, deterioramento cognitivo e movimenti involontari, improvvisi e rapidi. Questi movimenti definiscono un quadro clinico preciso di origine neurologica denominato in medicina con il nome di corea.
La malattia fu scoperta nel 1872 quando George Huntington (Figura 1) riferì un disturbo ereditario del movimento (corea) associato a disturbi psichiatrici e cognitivi.
La corea di Huntington è tra le patologie neurodegenerative conosciute per essere causate da un solo gene, per questo motivo è detta appunto monogenica ed è piuttosto singolare che una malattia monogenica si manifesti in età adulta.
Cause genetiche
La malattia di Huntington è causata da un problema genetico in cui una tripletta di basi del DNA, citosina (C), adenina (A) e guanina (G) si ripetono per un numero di volte superiore a 40 all’interno del gene che codifica per una proteina: l’huntingtina (HTT). In un persona sana, la ripetizione CAG nella sequenza di DNA che definisce il gene dell’huntingtina è variabile ma resta inferiore alle 35 volte. Ci sono casi di persone con un numero di ripetizioni compreso tra 36 e 39 che mostrano una penetranza incompleta, cioè il gene non viene espresso oppure ha una bassa espressione e non vi sono perciò i segni della corea di Huntington.
Immaginiamo il gene come una ricetta che viene utilizzata per la costruzione di una proteina dell’organismo umano, in questo caso l’huntingtina, le 4 basi del DNA vengono suddivise in triplette, ogni tripletta codifica per un amminoacido e questa particolare codifica prende il nome di codice genetico. Una successione di amminoacidi diversi legati tra loro forma una proteina.
Nel gene dell’huntingtina la sequenza di CAG che codifica per l’amminoacido glutammina viene ripetuta per un certo numero di volte producendo una proteina con un numero variabile di glutammine. Ogni ripetizione in più di CAG, quindi, aggiunge una glutammina alla proteina huntingtina. Superate le 39 ripetizioni la proteina prodotta viene definita mutante (mHTT, dall’inglese mutant HTT), si accumula nei neuroni e dà origine alla malattia (Figura 2).
Il fenomeno dell’anticipazione nella malattia di Huntington
La malattia di Huntington progredisce subdolamente e solitamente inizia dare i primi sintomi intorno ai 35-40 anni. L’età della manifestazione però è strettamente legata alla quantità di ripetizioni CAG presenti nel gene dell’huntingtina. All’aumentare del numero di ripetizioni la patologia tenderà a manifestarsi in più giovane età e ad avere delle caratteristiche più gravi.
Dal momento che stiamo parlando di una malattia genetica ereditaria questa viene trasmessa di genitore in figlio e la quantità di ripetizioni CAG può aumentare nel corso delle generazioni, un fenomeno noto come anticipazione. Questo fenomeno è tipico della trasmissione della malattia di Huntington sulla linea paterna e rende progressivamente più precoce e grave la comparsa di malattia nella famiglia.
Patogenesi della malattia di Huntington
L’huntingtina è prodotta in tutto l’organismo umano ma i livelli più alti di questa proteina vengono prodotti all’interno del cervello. Il meccanismo tramite il quale la proteina mutante dà origine alla malattia è ancora sconosciuto. La proteina mutante si accumula all’interno dei neuroni formando degli aggregati proteici che sembrano acquisire una funzione tossica.
Il meccanismo tramite il quale l’HTT induce neurodegenerazione è ancora sconosciuto. A oggi quello che si sa è che la proteina sembra avere una certa predilezione per certi gruppi di neuroni del cervello, principalmente quelli che formano il nucleo caudato e il putamen che si trovano alla base del cervello e sono responsabili della fluidità dei movimenti (Figura 3). Infatti l’atrofia del nucleo caudato è spesso un primo forte segno che viene rilevato dalla risonanza magnetica.
Sintomi della corea di Huntington
I primi sintomi della malattia riguardano il movimento. All’inizio i movimenti involontari possono essere impercettibili (es. movimento delle dita dei piedi durante la camminata) oppure notturni e possono venire notati da un famigliare. Con la progressione della malattia aumentano i movimenti involontari ed iniziano anche i problemi di natura psichiatrica e cognitiva (demenza). Negli stadi avanzati della malattia i movimenti coreici si placano e danno origine a movimenti ipocinetici più simili ad un Parkinsonismo.
Tra i sintomi psichiatrici troviamo ansia e depressione. Il paziente spesso diventa sempre più intollerante e irascibile. Ci sono casi di allucinazioni e suicidio (5-10% dei pazienti).
I sintomi cognitivi comprendono l’incapacità di imparare e programmare nuove cose, diminuzione dell’interazione con altre persone, ridotta flessibilità mentale e incapacità di spostare l’attenzione fra diversi compiti cognitivi.
Prognosi e cure della malattia di Huntington
Al momento tutti i farmaci che vengono somministrati ai pazienti servono per alleviare e controllare i sintomi migliorando la qualità della vita. La prognosi è infausta sebbene con decorso almeno decennale.
Purtroppo al momento non ci sono ancora trattamenti in grado di rallentare il decorso della malattia. Gli approcci più promettenti, ancora in fase di studio, sono farmaci volti ad agire sulla quantità di huntingtina mutante. Questi agiscono su DNA e RNA del gene HTT.
Fonti
- Figura in evidenza: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/6/6b/George_Huntington.jpg/256px-George_Huntington.jpg
- Stoker TB, Mason SL, Greenland JC, et al Huntington’s disease: diagnosis and management Practical Neurology 2022;22:32-41.
- McColgan, P. and Tabrizi, S.J. (2018), Huntington’s disease: a clinical review. Eur J Neurol, 25: 24-34. https://doi.org/10.1111/ene.13413
