Malattie neurodegenerative II : il morbo di Parkinson e i microrganismi

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L’11 Aprile ricorre annualmente la giornata mondiale del Parkinson, un evento mirato alla sensibilizzazione nei confronti di questa malattia. Lo scopo è far conoscere i sintomi del morbo, come poter combattere la malattia e far sapere a tutti i pazienti che non sono soli nella lotta contro questo terribile male.

Essa fu istituita per la prima volte nel 1997, ad opera della WHO (World Health Organization) e l’EPDA.
La prima edizione, porto con se il lancio della Carta dei Diritti delle Persone con Parkinson, ponendosi l’obiettivo di aiutare a combattere la malattia.

Approfondiamo in questa occasione il morbo di Parkinson in relazione al tema della malattie neurodegenerative e la loro associazione con i microrganismi.

Cenni storici ed eziologici

Il morbo di Parkinson (o malattia di Parkinson) è un disturbo motorio degenerativo e progressivo.
È stato descritto per la prima volta nel 1817 da James Parkinson nello studio An Assay on the Shaking Palsy. Rappresenta inoltre la malattia neurodegenerativa più diffusa dopo l’Alzheimer.
L’eziologia e la patogenesi della malattia, ancora non del tutto chiare, sembrano poter essere spiegate considerando molteplici fattori che concorrono all’instaurarsi del morbo.
Ipoteticamente i fattori potrebbero essere:

  • Ereditarietà;
  • Lesioni cerebrali;
  • Infezioni;
  • Neurotossine endogene;
  • Fattori ambientali;
  • Alterate pressioni geniche.

In particolar modo sembra che alcune patologie infettive (alcune forme di encefalite), possano rappresentare un fattore concausale nello sviluppo della malattia.
I fattori elencati sono però considerati solo ipoteticamente, poiché non ne è stata ancora dimostrata la relazione causale con la malattia stessa.
Il fattore maggiormente correlato all’instaurarsi della malattia è l’avanzare dell’età biologica dell’individuo.
Soggetti in età avanzata presentano spesso disturbi dovuti all’invecchiamento, come ad esempio:

  • Disfunzioni cellulari;
  • Instabilità del genoma;
  • Instabilità proteica;
  • Disturbi dell’attività mitocondriale.
Illustrazione di paziente affetto dal morbo di Parkinson una malattia neurodegenerativa
Figura 1 – Sir William Richard Gower, neurologo, ricercatore ed artista, è l’autore di quest’illustrazione datata 1886 pubblicata nel suo libro A Manual of Diseases of the Nervous System, utilizzato ancora oggi da molto professionisti. [Fonte: wikipedia.org]

Così questi fenomeni portano ad una maggiore vulnerabilità dell’organismo, favorendo l’instaurarsi di malattie neurodegenerative come il Parkinson.
Attualmente purtroppo non conosciamo una cura efficace per arrestare il progredire della malattia, ma soltanto trattamenti palliativi che permettano al paziente di controllarne i sintomi, attraverso specifiche strategie che possono variare da paziente a paziente.

Il morbo di Parkinson

Le malattie neurodegenerative, categoria a cui appartiene il Parkinson, sono accomunate da un fattore patologico, ovvero l’accumulo di proteine aberranti. Nel caso del Parkinson, la proteina in questione è l’ α-SYN (Sinucleina). La principale azione patologica di questa malattia risulta essere il danneggiamento dei neuroni dopaminergici nella sostanza grigia del sistema nervoso centrale e la formazione dei corpi di Lewy (Fig.2).

Corpo di lewy, aggregato insolubile tipico del morbo di Parkinson una malattia neurodegenerativa
Figura 2 – Un corpo di Lewy (posto in risalto dal colore marrone) in una cellula cerebrale della substantia grigia nella malattia di Parkinson. Il colore marrone deriva dalla colorazione immunoistochimica positiva alla alfa-sinucleina. [Fonte: wikipedia.org]


Nel tempo i ricercatori sono arrivati a definire questa malattia, un processo multifocale neurodegenerativo.
Questo perché sembra che i processi di degenerazione coinvolgano zone del corpo lontane dal cervello, come l’intestino. Inoltre, nell’instaurarsi dei sintomi giocano un ruolo fondamentale anche delle nevriti, definite nevriti di Lewy. Oltre i sintomi primari che colpiscono la locomozione (Fig. 3) (acinesia, tremore, rigidità e instabilità posturale) esistono molti altri sintomi come anosmia, ipotensione ortostatica, stitichezza, affaticamento, depressione, dolore e anedonia.

Sintomi riguardanti il morbo di Parkinson, una malattia neurodegenerativa
Figura 3 – Alcuni dei sintomi riguardanti la locomozione. [Fonte: thenounproject.com]

In particolar modo la formazione dei corpi di Lewy induce la degenerazione e la perdita delle cellule dopaminergiche, come detto precedentemente anche nell’intestino.
La formazione di questi corpi caratteristici è associata ad un particolare fenomeno patologico definito Malattia di Lewy.

Cos’è l’ α-SYN?

L’ α-SYN è una proteina (Fig.4) coinvolta nella formazione e l’accumulo dei corpi di Lewy nel morbo di Parkinson.
Essa è codificata dal gene SNCA. E’ essenzialmente una proteina solubile, capace però di formare aggregati proteici insolubili. Essa è implicata nei processi patologici di diverse malattie come l’atrofia multi-sistematica o la demenza correlata alla presenza dei corpi di Lewy.

struttura tipica della proteina alfa-sinucleina coinvolta nella formazione dei corpi di lewy
Figura 4 – Struttura proteica dell’α-sinucleina. [Fonte: wikipedia.org]


I corpi di Lewy, ovvero gli aggregati insolubili, sono definiti anche come inclusioni citoplasmatiche gliali. Si distinguono dai classici aggregati tipici del Parkinson, perché si formano all’interno delle cellule della glia. La funzione principale dell’ α-sinucleina è tutt’ora sconosciuta. Inoltre, alcuni studi hanno confermato che le trasformazioni conformazionali indotte dalla malattia sembrano riguardare il ripiegamento della struttura nativa ad α-elica della proteina α-SYN nella forma associata alla patologia beta-sheet α-SYN. Questa particolare forma proteica è associata ad un aumento nell’efficienza di formazione dei corpi di Lewy, aumentandone anche il tasso di sedimentazione nel cervello, conducendo alla manifestazione dei sintomi del morbo di Parkinson.

Ricerche in corso sull’associazione tra il morbo e fattori vari

La particolare forma proteica a cui viene ricondotto la manifestazione dei sintomi, è associata ad un aumento nell’efficienza di formazione dei corpi di Lewy, aumentandone anche il tasso di sedimentazione nel cervello.
I cambi patologici dovuti alla malattia di Lewy (LP) nel sistema nervoso periferico colpiscono anche il sistema nervoso enterico, sempre anche in via prioritaria rispetto al sistema nervoso centrale (SNC).
Il tratto intestinale dei pazienti, infatti, presenta le stesse basi patologiche ritrovate nel SNC.

Inoltre prima dell’insorgenza del morbo le disfunzioni del tratto gastrointestinale sono presenti in maniera significativa, il che implica che lo stato di salute dell’intestino e il morbo siano strettamente correlati fra loro. Sintomi come la costipazione cronica, secondo alcuni studi, possono essere infatti positivamente collegati alla severità della patologia.
Attualmente sono in corso studi per dimostrare come l’α-SYN venga diffusa, in particolar modo sui sistemi di secrezione e assorbimento dei neuroni nei confronti di quest’ultima.
Inoltre i ricercatori puntano a dimostrare chiaramente l’interconnessione dello sviluppo della patogenesi della malattia e la salute della microflora intestinale.

Meccanismi di trasmissione dell’α-SYN

Attraverso studi condotti su cellule di lieviti modello, sono stati presentati qualche anno fa, evidenze dell’importanza del meccanismo di secrezione dell’α-SYN.
I ricercatori suppongono che l’α-SYN superi la membrana plasmatica principalmente attraverso le vie di secrezione dell’apparato del Golgi, includendo l’utilizzo di vescicole secretorie che vanno a connettersi e fondersi prima di entrare nello spazio sinaptico. Sembra però che in alcune particolari situazioni, ad esempio di sovraccarico cellulare, l’α-SYN venga secreta attraverso diverse vie, ancora non osservate. In particolar modo i ricercatori ipotizzano che, nei processi di secrezione siano coinvolte particolari vescicole denominate esosomi. Gli esosomi sinaptici (Fig.5) sono prodotti tramite la fusione o il distacco di parti della membrana neuronale da complessi multivescicolari sinaptici con dimensioni comprese fra i 30 e i 50 nm.

Modalità di trasmissione dell'alfa sinucleina nel Parkinson
Figura 5 – Durante il processo di trasmissione, la modalità di diffusione principale dell’α-SYN tra due neuroni sembra essere l’esocitosi vescicolare e la trasmissione tramite esosomi. [Fonte: frontiers.org]

La loro funzione principale è promuovere la comunicazione intracellulare tramite il trasporto di specifiche proteine o RNA. Studi in corso, hanno confermato che oligomeri di α-SYN possono essere diffusi attraverso queste particolari strutture in un processo di esocitosi, in cui sono stati ritrovati anche ioni calcio, con funzione ancora ignota.

Per ciò che concerne invece il meccanismo di assorbimento ulteriori studi sono ancora in atto.
Sono stati proposti in particolar modo due meccanismi:

  • Pinocitosi;
  • Endocitosi mediata da recettori.

Sembra che in questo processo giochino un ruolo chiave i lisosomi, fondamentali nel riconoscere le molecole di α-SYN danneggiate. Quando questi vanno incontro a rottura, si formano i particolari corpi di Lewy, che conducono all’instaurarsi del morbo di Parkinson.

Associazione tra la malattia e lo stato di salute dell’intestino

L’uomo può essere considerato un organismo multi-specie ibrido.
Cosa intendono i ricercatori con questa denominazione?
Essenzialmente l’insieme dei microrganismi presenti sul e nel nostro corpo formano quello che noi chiamiamo microbioma umano, che contribuisce all’omeostasi, metabolismo, stato di salute dell’epitelio intestinale e cosi via.
L’ipotesi che il morbo di Parkinson sia strettamente correlato alla salute del microbiota intestinale facente parte di questo complesso sistema biologico, ha attratto nel tempo molti ricercatori.

Nel 1980, alcuni ricercatori dimostrarono che le strutture patologiche associate alla malattia di Lewy erano presenti anche nel tratto gastrointestinale dei pazienti malati, spiegando alcuni sintomi del morbo.
Partendo da questo, molti studiosi ipotizzarono che la malattia potesse originare dall’intestino, in particolar modo da un patogeno neurotrofico.
Quest’ipotetico patogeno, indurrebbe stress ossidativo tramite una risposta infiammatoria iniziale, producendo un disfacimento delle strutture proteiche dell’α-SYN.
Questa struttura ripiegata, si diffonde poi nel cervello tramite una trasmissione (Fig.6) che segue un modello domino.

Sistema di diffusione dell'alpha syn nel morbo di parkinson
Figura 6 – L’α-SYN è trasmessa dal nervo vago, la medulla allungata, e al tronco encefalico fino a raggiungere la corteccia, danneggiando cosi i neuroni del sistema nervoso centrale. [Fonte: frontiers.org]

In recenti studi è stato verificato che topi esposti a batteri patogeni (dotati in particolar modo di lipopolisaccaridi) abbiano sviluppato forme particolari e ripiegate di α-SYN. Pertanto, il contatto batterico (con agenti patogeni), potrebbe essere la forza portante della malattia.

E il microbiota intestinale?

In alcuni studi sul rapporto fra il microbiota e l’eziologia della malattia, è stato constatato l’importante ruolo dei prodotti del metabolismo batterico intestinale. In particolar modo sembra che acidi grassi a catena corta possano influenzare la permeabilità al sangue dell’intestino e della barriera ematoencefalica.

Questo porta ad un indebolimento di alcune barriere che favorisce il trasporto dei metaboliti batterici al cervello. Questo trasferimento potrebbe essere alla base dei sintomi del morbo, tra cui processi di neuro infiammazione del cervello.
Attualmente il ruolo specifico dei batteri intestinali e dell’azione sinergica con le molecole di α-SYN è ancora in corso. In particolari studi clinici, sono stati paragonati i valori di diversità microbica della microflora intestinale tra pazienti sani ed pazienti che presentavano anche sintomi del morbo di Parkinson precoci. Da questi studi sono stati rilevati particolari variazioni nella concentrazione di batteri appartenenti al phylum Verrucomicrobia e alle famiglie:

  • Lactobacillaceae;
  • Lachnospiraceae
  • Prevotellaceae.

Dove ci conducono gli attuali studi?

Esistono attualmente 17 studi (Fig.7) che descrivono e comparano la microflora intestinale di pazienti malati e pazienti sani, comprendendo anche chi presenta sintomi del morbo precoci.

Phyla, famiglie e generi ritrovati nei 17 studi condotti sulla microflora intestinale in relazione al Parkinson
Figura 7 – Phyla, famiglie e generi ritrovati nei 17 studi condotti sulla microflora intestinale in relazione al Parkinson. [Fonte: frontiers.org]

Tramite comparazione dei dati di questi studi sono emersi interessanti aspetti riguardanti la composizione della microflora intestinale.
L’andamento della diversità microbica sembra variare in base alla zona geografica in cui sono stati effettuati gli studi. In particolar modo si registrano aumenti o decrementi delle famiglie elencate precedentemente. Un cambiamento nella diversità microbica della microflora si traduce spesso in un indebolimento dell’organismo, che si manifesta solitamente in soggetti anziani. Solitamente infatti persone giovani presentano valori della diversità abbastanza stabili.
Questo fenomeno si traduce in un aumento delle opportunità di invasione da parte di patogeni e infiammazioni intestinale che possono influenzare le secrezioni di α-SYN.

Quali sono i reali cambiamenti che apporta il microbiota intestinale?

Principalmente sembra che variazioni della microflora conducano una maggiore vulnerabilità degli individui.
Secondo uno studio condotto dal dr. Minato (e collaboratori) la decrescita dei Bifidobacterium potrebbe presagire la comparsa dei sintomi del morbo di Parkinson.

L’aumento invece in abbondanza dei componenti della famiglia degli Enterobatteri è associato con la comparsa del fenotipo non rimodellante della malattia. Fenotipo che porta essenzialmente alla comparsa di:

  • Disturbi posturali;
  • Instabilità dell’andatura.

L’aumento invece in abbondanza dei batteri appartenenti al genere dei Bacteroides comporta un aumento della severità dei sintomi del morbo.
Secondo altri studi, la copresenza di Enterobatteri e Bacteroides può tradursi in un aumento del rilascio di endotossine. Fattore che promuove il rilascio di citochine infiammatorie che potenzialmente può indurre infiammazione e morte nervosa.

Conclusioni

Le attuali ricerche spingono verso un ampliamento delle conoscenze di questa malattia. Non è ancora ben chiaro come il cambiamento dei batteri intestinali possa essere il risultato o la causa della progressione del Parkinson.
L’impossibilità di ricavare dati unici da studi diversi condotti in zone geografiche diverse deriva in parte anche dell’eterogeneità di questi studi. Anche se all’apparenza controproducente, il dispendio di tempo in ricerche di questo tipo può aiutare a comprendere in maniera globale la malattia ed eventuali fattori extra che intervengono nell’instaurarsi e nel progredire della malattia. Maggiormente però questi permettono di valutare gli effetti dei farmaci e delle possibili cure in via di sviluppo, che potrebbe regalare una vita serena e priva (o almeno in parte) di turbamenti e difficolta derivanti dalla malattia.

Fonti

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