L’insulino resistenza (IR) è definita clinicamente come una condizione nella quale le cellule diventano resistenti all’azione dell’insulina, di conseguenza l’insulina risulta incapace di svolgere il suo normale effetto sul metabolismo del glucosio. In questa condizione, per ottenere una risposta biologica efficace, è necessaria una maggiore quantità di insulina portando ad uno stato iperinsulinemico che previene l’iperglicemia.
L’IR, quindi, dipende sia dalla quantità d’insulina prodotta che dalla sensibilità cellulare alla stessa. Questo stato patologico, a lungo andare, tende a peggiorare portando al diabete di tipo 2. Si ritiene, infatti, che l’IR preceda l’insorgenza di questa patologia di 10-20 anni.
L’insulina, la cui secrezione da parte delle cellule ẞ del pancreas avviene in risposta all’aumento di glucosio nel sangue, agisce sia nel fegato che nel tessuto muscolare promuovendo la gliconeogenesi e l’accumulo di lipidi nel tessuto adiposo. Al contrario, durante il digiuno, il tessuto adiposo rilascia acidi grassi liberi (Free Fatty Acids, FFAs) e il fegato secerne glucosio; entrambi questi processi vengono normalmente inibiti dall’azione dell’insulina. Il legame dell’insulina al proprio recettore di membrana (Insulin Receptor) porta all’attivazione dell’attività tirosin chinasica del recettore stesso. Il primo evento nella cascata della traduzione del segnale dell’insulina, è l’autofosforilazione del recettore a livello di particolari residui tirosinici. In seguito si avrà la fosforilazione e quindi l’attivazione di numerosi substrati citoplasmatici, tra cui i membri della famiglia IRS (Insulin Receptor Substrate), la proteina PI3K (Phosphatidyl Inositol-3 Kinase) e la proteina Akt/PKB (Protein Kinase B), che porteranno alla traslocazione di uno specifico trasportatore di glucosio (Glucose Transporter-4, GLUT-4 nel muscolo e Glucose Transporter-2, GLUT-2 nel fegato) dal suo pool intracellulare (Fig. 1). Negli epatociti, in particolare, IRS-1 e IRS-2 assumono un ruolo complementare; sebbene entrambe queste proteine siano coinvolte nell’attivazione di PI3K, IRS-1 regola la gliconeogenesi, mentre IRS-2 sembra maggiormente coinvolta nel metabolismo lipidico.
L’alterazione dell’azione biologica dell’insulina fino all’IR può, a livello epatico, favorire lo sviluppo di steatosi, condizione che può essere ulteriormente esacerbata dall’infezione cronica da virus dell’epatite C (HCV), che porta a gravi disordini metabolici negli individui infetti (Fig. 2).
- incremento dei livelli di TNF-α alterando la traduzione del segnale insulinico attraverso la diminuzione della fosforilazione tirosinica di IRS-1;
- alcune proteine di HCV (Core, NS3 e NS5) agiscono con un meccanismo analogo, o direttamente o via danno mitocondriale e stress ossidativo.
- livelli elevati di SOCS-3 portano alla ridotta fosforilazione indotta dall’insulina della subunità p85 della PI3K e una ridotta ossidazione degli acidi grassi nel fegato, quindi a steatosi.
- inibizione dell’espressione dei PPARα e γ, membri di una superfamiglia di recettori nucleari coinvolti nella modulazione della sensibilità all’insulina, nel metabolismo degli acidi grassi e nelle risposte infiammatorie.
- ridotta espressione di adiponectina e livelli aumentati di leptina sono associati alla steatosi e all’insulino resistenza.
Dagli studi condotti fino ad oggi si può evidenziare che l’infezione da HCV può dar vita ad uno stato di insulino-resistenza dovuto all’azione del virus, direttamente o indirettamente a livello epatico, sito di elezione di azione del virus stesso.
Giusi Balzano
Fonti bibliografiche
- Harrison SA. Insulin resistance among patients with chronic hepatitis C: etiology and impact on treatment. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:864–876.
- Romero-Gómez M. Insulin resistance and hepatitis C. World J Gastroenterol. 2006;12:7075–7080.
- Taniguchi CM, Ueki K, Kahn R. “Complementary roles of IRS-1 and IRS-2 in the hepatic regulation of metabolism”. J Clin Invest 2005; 115:718-27.
