Aggiornamento ricerca Covid-19
Per la sezione pandemia in corso, vi proponiamo un aggiornamento scientifico che associa una specifica (e rara) mutazione genetica alla severità dei sintomi da COVID-19 osservati in pazienti giovani in assenza di malattie croniche precedenti.
La pandemia da SARS-CoV-2 che stiamo ancora vivendo a livello globale ha già riportato ben oltre 9 milioni di casi confermati di infezione da COVID-19. Lo spettro clinico del COVID-19 include casi totalmente asintomatici, soggetti con sintomatologia moderata del tratto respiratorio superiore ed un 5% della popolazione infetta con pneumonia severa e sindrome respiratoria acuta.
Studi epidemiologi di coorte retrospettivii hanno dimostrato che l’anzianità, il sesso maschile, la presenza comorbidità quali diabete, ipertensione, obesità predispongano alla severità della patologia. Tuttavia c’è sempre un’eccezione che conferma la regola.
Il caso clinico si presenta
Si tratta di una ricerca scientifica la cui comunicazione preliminare è stata recentemente pubblicata sulla prestigiosa rivista JAMA.
Il caso clinico include 4 pazienti olandesi, due coppie di fratelli, con meno di 35 anni, che hanno sofferto una forma molto severa di COVID-19, con la morte di uno di loro. Nessuna malattia precedente, dei ragazzi sani e giovani: era destino, dicono. Si, destino genetico.
I fratelli di entrambe le famiglie sono stati ricoverati in terapia intensiva presso il RadBoud Medical Center, a Nijmegen, il centro di riferimento nazionale per la ricerca sul COVID-19. La disponibilità di due casi familiari particolarmente aspecifici nel quadro generale dello spettro clinico del COVID-19, attirò l’attenzione dei ricercatori olandesi per effettuare uno screenig dell’intero exoma alla ricerca di possibili mutazioni ereditarie nei geni codificanti per proteine.
La tecnica di esplorazione genomica
La whole-exome-sequencing o WES è una tecnica basata sul sequenziamento delle sequenze geniche codificanti per proteine, generalmente conosciute con il nome di exoma. L’obbiettivo principale di questa tecnica è quello di identificare delle varianti geniche che causino delle alterazioni nella sequenza di determinate proteine. Si tratta di un tipo di analisi che viene utilizzato soprattutto per la diagnosi patologie rare di tipo mendeliano.
L’utilizzo di questa tecnica è stato accompagnato da una serie di analisi preliminari che hanno permesso di scartare la presenza di altre condizioni genetiche quali:
- una lista di 420 varianti geniche afferibili ad un’immunodeficienza primaria
- possibili varianti genetiche dannose per la funzione immunitaria
- esclusione delle varianti geniche associate a ereditarietà paterna.
Infine, un ultimo step di “overlap strategy” delle varianti geniche identificate separatamente nelle due famiglie, permette di identificare possibili varianti in comune.
Il recettore TLR7: l’asso di picche per il Covid-19
Entrambe le analisi di screening individuale e di overlapping hanno identificato il principale candidato responsabile della severità dei sintomi in entrambe le famiglie: il gene TLR7, sul cromosoma X.
Il gene TLR7 codifica per un recettore dei linfociti T ed è coinvolto nella risposta immunitaria innata contro i coronavirus, particolarmente nella sintesi di interferoni (IFN-I e II). Entrambi i fratelli della prima famiglia presentavano una delezione emozigotica con associata perdita totale della funzione proteica. La seconda coppia di fratelli, invece, presentava una variante missenso (Figura 1). Il risultato è lo stesso: perdita della funzione di TLR7 a causa di un’alterazione in una regione della sequenza proteica ricca in leucina.
Due varianti geniche non descritte fino ad ora, il cui ruolo determinate nel COVID-19 e in altre patologie offre una nuova opportunità terapeutica e, chissà, una funzione preventiva nel caso di patologie correlate. I ricercatori infatti suggeriscono che mutazioni del TLR7 possano spiegare la maggiore predisposizione al COVID-19 osservata nei soggetti di sesso maschile, dato che questo gene è presente solo nel cromosoma X.
Una speranza nella tragedia
La scoperta effettuata a seguito di questo caso clinico ha importanti rilevanze scientifiche e non solo nella ricerca per il COVID-19. L’identificazioni di “mutazioni mortali” nel gene TLR7 da una lato offre infatti una speranza terapeutica attraverso la somministrazione di interferoni, dall’altra offre delle prove scientifiche rilevanti nella comprensione del meccanismo di attivazione dell’immunità innata.
Serena Galiè
Fonti
- Caspar I. van der Made, et al., 2020, Presence of Genetic Variants Among Young Men With Severe COVID-19, JAMA
