Epatite D: virus o parassita? La risposta nel processo di pulizia cellulare

I processi infiammatori a carico del fegato sono spesso riconducibili a particolari infezioni denominate epatiti. Queste ultime si classificano in A, B, C, D e E secondo la tipologia di virus associato. In particolare l’epatite D o Delta (HDV), la meno conosciuta, può insorgere in concomitanza con il virus B e accelerarne il decorso. 

Epatite nella storia

I primi casi scritti di epatite sono riconducibili alla Cina del VI millennio a.C., anche se casi clinici di ittero hanno da sempre accompagnato la storia dell’umanità.

Tuttavia l’isolamento e la classificazione dei virus A e B si ebbe solo nel 1942, quando un’epidemia colpì l’esercito americano dopo vaccinazione della febbre gialla. Il virus C, invece, venne isolato nel 1989 da biologi molecolari della Chiron Corporation

Nel frattempo, il Professor Mario Rizzetto nel 1977 individuò, attraverso immunofluorescenza, il sistema antigene-anticorpo di una particolare forma di epatite che, in seguito, scoprì essere l’epatite Delta. 

Virus dell’Epatite D

Si parla di virus satellite quando quest’ultimo riesce a parassitare la cellula ospite solo in presenza di un secondo virus. Questo è il caso del virus dell’epatite Delta che si sviluppa unicamente in presenza del virus B (HBV) nel 5% dei casi di epatite B cronica. In questo modo il virus Delta riesce a co-infettare o potenziare l’azione del virus B che fa da supporto per la replicazione. 

particelle virali di epatite D
Figura 1 – Particelle virali di epatite D

Gli effetti che seguono sono quelli di un’epatite grave e a rapida progressione. Infatti questo tipo di epatite si conclude sempre con fibrosi o cirrosi epatica. In questo caso si ricorre al trapianto del fegato come unico trattamento tuttora disponibile. 

Struttura del virus

La cellula del virus D non è una comune cellula virale. Quest’ultima ha una stretta somiglianza con i viroidi vegetali per la presenza di RNA circolare. Infatti l’involucro non è capsidico, ma è costituito esternamente dall’antigene di superficie del virus B (HBsAg) ed, internamente, dall’antigene del virus D (HDsAg) che circonda il materiale genetico.

Nonostante la struttura di questi virus richiami quella dei virus delle piante, in realtà le basi azotate identificate sono 1700, numero maggiore rispetto agli esemplari viroidi che sono stati isolati nei vegetali. 

Ciclo di replicazione e autofagia

Non meno importante è il ciclo di replicazione del virus dell’epatite D. Questi ultimi si comportano come veri e propri parassiti sfruttando particolari proteine, gli antigeni del virus B, per la replicazione.

Allo stesso tempo alcune delle sequenze nucleotidiche di RNA sono in grado di replicare autonomamente il materiale genomico. Questo tipo di replicazione avviene perchè nello stesso segmento è presente sia l’enzima che “taglia” la porzione di RNA da replicare sia l’informazione genetica. Queste sequenze sono costituite da non più di 100 nucleotidi e sono definiti segmenti autocatalitici

sequenza nel normale processo di autofagia
Figura 2 – Sequenza nel normale processo di autofagia

Ad ogni modo il ciclo di replicazione avviene sfruttando un processo di eliminazione dei rifiuti cellulari, l’autofagia

Epatite D: il segreto della proteina AGT5

Il processo di replicazione di entrambi i virus B e D avviene sfruttando l’autofagia per la propagazione delle particelle virali.

Nel caso del virus B gli antigeni di superficie inducono autofagia ma evitano la secrezione del materiale attraverso autofagosomi. Questi ultimi sono piccole vescicole che rimuovono il materiale di scarto dalla cellula ospite. Lo stesso vale per il virus D, ma la replicazione avviene sfruttando il processo di autofagia del virus B. Come?

Una prima risposta è arrivata dal gruppo di ricerca di Patrick Labontè dell’INRS. Gli studi condotti hanno dimostrato che la proteina condivisa è la AGT5, codificata da un gene presente nel DNA del virus B.

Risultati dello studio

La proteina AGT5 è implicata nel processo di autofagia ed è importante per la capacità infettiva del microrganismo. Difatti la presenza di AGT5 consente la liberazione di virus B dalla cellula ospite senza ridurre la percentuale di materiale genetico. 

In particolare Labontè utilizzò la CRISPR-Cas9 per determinare l’importanza della AGT5 nella replicazione del virus D. Questa speciale proteina, Cas9, funge da forbice per rimuovere il gene che codifica per la AGT5. Una volta rimossa la sequenza, il genoma viene “ricucito” senza particolari alterazioni.

Sebbene la quantità di particelle virali resti inalterata, l’assenza della proteina riduce i livelli di RNA del virus D e, di conseguenza, la virulenza

Un nuovo target per l’epatite D

L’autofagia è un processo fondamentale di pulizia delle cellule dell’organismo. Infatti il blocco dell’intero processo potrebbe avere effetti disastrosi sul benessere di tutte le cellule

La scoperta di AGT5, come proteina comune nel ciclo di replicazione dei virus, segna un grande passo in avanti nella comprensione del progredire dell’infezione. Ancora più importante però è capire come agire mirando al target in modo selettivo e temporaneo

Ad ogni modo questo risultato pone le basi per la comprensione dei meccanismi di sviluppo dell’infezione e per una futura possibile cura

Agnese Ciardi

Bibliografia

  • Labontè P. et al., 2019, HDV alters the autophagy process to promote its genome replication, Journal of Virology
  • Vèzina A. M., 2019, Hépatite D : Mystère du cycle de vie du virus élucidé, http://www.iaf.inrs.ca/actualites/mystere-cycle-vie-du-virus-de-hepatite-d-elucide
  • Rizzetto Mario, L’epatite Delta, Genova: Medical Systems s.p.a., 1992, Caleidoscopio
  • Craxì Lucia, 2012, L’epatite: un compagno di lungo corso della storia umana, https://www.infezmed.it/media/journal/Vol_20_1_2012_8.pdf

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