I recettori dell’adrenalina e della noradrenalina: le sinapsi della sopravvivenza

Tutti conosciamo il meccanismo attacco-fuga; lo sperimentiamo ogni giorno della nostra vita, e guai se non fosse così! Ora sappiamo quali sono i meccanismi biomolecolari e microbiologici che sottendono esperienze come queste. Essi sono correlati all’azione di ligandi endogeni come adrenalina e noradrenalina. Analizziamoli.

Il sistema adrenergico

Considerando che ogni neurone viene classificato sulla base dei neurotrasmettori (o meglio del neurotrasmettitore col quale comunica e dal quale riceve informazioni), possiamo dire che il sistema adrenergico è l’insieme dei neurotrasmettitori che si servono della catecolamine adrenalina e noradrenalina, (categoria alla quale appartiene anche la dopamina, la quale non ci interessa trattare in questa sede).

Esse sono prodotti di sintesi che partono dalla tirosina, un amminoacido polare, chirale, non essenziale (cioè sintetizzabile dal corpo umano) a sua volta derivante dalla fenilalanina, altro amminoacido introdotto con l’alimentazione, trasformato in tirosina mediante l’enzima fenilalanina idrossilasi – che va ad aggiungere un gruppo ossidrilico -OH in posizione 6 nell’anello aromatico della fenilalanina.

Dalla tirosina, mediante una serie di passaggi di idrossilazione, decarbossilazione e metilazione (effettuati per via enzimatica) si ottengono la noradrenalina e l’adrenalina, secondo lo schema:

 Figura 1 - schema di sintesi di adrenalina e noradrenalina dalla tirosina [Fonte: https://it.wikipedia.org/wiki/Tirosina#/media/File:Tyrosine_metabolism.png]
Figura 1 – schema di sintesi di adrenalina e noradrenalina dalla tirosina [Fonte: https://it.wikipedia.org/wiki/Tirosina#/media/File:Tyrosine_metabolism.png]

Notiamo brevemente come la dopamina sia una precursore delle altre due importanti catecolamine a noi note: noradrenalina e adrenalina, la prima sintetizzata come neurotrasmettitore, dal quale, nel surrene, è operata la sintesi dell’adrenalina.

Che dire della SAR, ovverosia della Relazione-Struttura-Attività?

Sappiamo che essa è correlata al complesso farmacoforo (cioè la disposizione tridimensionale, dettata dalla distanza dei gruppi farmacoforici, in questo caso gli ossidrili, l’anello benzenico ed il gruppo amminico legato al metile nel caso dell’epinefrina/adrenalina) e dalla loro “altezza” rispetto all’asse del gruppo benzenico. Questo determina diverse azioni con diverse strutture. Relazione-struttura-attività, per l’appunto.

Maggiore è l’ingombro sterico, ad esempio, maggiore può essere la stereoselettività del neurotrasmettitore rispetto ad un certo tipo di recettori piuttosto che altri, in quanto lo stesso è disposto a torcersi in conformazioni più ristrette e meno flessibili. In ogni caso il buon distanziatore alchilico presente su adrenalina e noradrenalina permette una buona mobilità, al punto che entrambi i neurotrasmettitori sono selettivi per gli stessi tipi di recettori/trasportatori/enzimi, ecc, insomma, per i vari e svariati bersagli molecolari. In ogni caso l’ammina primaria della noradrenalina e la secondaria della adrenalina sono entrambe protonate a pH fisiologico, e quindi possono instaurare le stesse interazioni con la tasca di legame del bersaglio molecolare; ragion per la quale vengono definite bioisosteri.

Definizione di recettore (metabotropico) dell’adrenalina e della noradrenalina

Il recettore, in biochimica, è una proteina, solitamente transmembrana (poi vedremo che i recettori adrenergici sono tutte proteine transmembrana dette “recettori metabotropici” legati alla proteina G, con ripiegamenti del poro e filtro di selettività), la quale si lega ad un ligando (che può essere esogeno, ovvero importato dall’esterno, o endogeno, cioè già presente nel corpo). In senso farmacologico, un recettore è una qualunque molecola bersaglio di un farmaco, la cui deformazione strutturale causa un “effetto” ben specifico.

I recettori metabotropici sono altamente complessi; formati da 7 proteine transmembrana, accoppiati a “proteine G”, che esercitano gli effetti cellulari attraverso gli “effettori” (canali ionici o proteine G-dipendenti) che a loro volta sintetizzano molecole chiamate “secondi messaggeri”, mediante la liberazione di ioni calcio e la fosforilazione (cioè l’addizione di un gruppo fosfato PO43-                                           

I recettori metabotropici sono famosi per la loro capacità di modulazione del PPSE e PPSI (Potenziali Post-sinaptici eccitatori e inibitori) piuttosto che mediante l’evocazione diretta degli stessi. Il legame della noradrenalina con il recettore accoppiato alla proteina G (il recettore di tipo generico β, ad esempio) avvia una cascata di reazioni metaboliche, attivando la proteina G, che a sua volta attiva un effettore, l’enzima adenilato ciclasi il quale catalizza la reazione di trasformazione dell’adenosintrifosfato (ATP) – il prodotto del metabolismo ossidativo del mitocondrio – in un composto detto adenosimonofosfato ciclico (AMPc), di diffondere nel citosol. Quindi il primo, primissimo messaggero della noradrenalina è convertito mediante la proteina G in un secondo messaggero (AMPc); l’effetto del rilascio di AMPc è la stimolazione di un altro enzima conosciuto come protein chinasi.

In alcuni neuroni, una delle proteine che viene fosforilata quando si alza la concentrazione di AMPc è un particolare tipo di canale per il potassio della membrana dendritica. La fosforilazione determina la chiusura di questo canale, riducendo la conduttanza di membrana al potassio. Il decremento aumenta la costante di spazio. Un po’ come avvolgere un tubo che perde acqua da dei buchi laterali con del nastro adesivo; l’acqua arriverà più lontano, quindi anche i neuroni più periferici e meno eccitabili potranno essere eccitati!

Questo è l’effetto della noradrenalina sul neurone, blando singolarmente, più ampio nel contesto.

I recettori adrenergici

Figura 2: suddivisione puntuale dei recettori ed autocettori adrenergici [Fonte: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Adrenoceptor-Signal_transduktion.PNG]
Figura 2 – suddivisione dei recettori ed autocettori adrenergici [Fonte: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Adrenoceptor-Signal_transduktion.PNG]

Sono suddivisi in tre sottotipi ed ulteriori nove sottotipi:

Sottorecettori α1, (autocettori) α2 e sottorecettori β

I recettori α1

Localizzati prevalentemente dopo le sinapsi, sono prevalenti nel muscolo radiale dell’iride, nella muscolatura liscia dei vasi e degli sfinteri, per i quali danno contrazione (ricordo che ogni recettore può avere più funzioni, anche contrastanti). Sono accoppiati a proteine G di tipo eccitatorio, che promuovono l’aumento della fosfolipasi e quindi l’aumento della concentrazione dello ione bivalente Calcio nella membrana.

Sono presenti anche nel fegato, ove danno glicogenolisi per permettere al corpo di usare più glucosio durante un attacco, o un momento di stress, e gluconeogenesi per permettere al corpo di produrre di più quegli stessi zuccheri che verranno consumati.

E in generale sono presenti anche nel SNC (Sistema Nervoso Centrale) per regolare meglio lo stato di veglia.

I recettori-autocettori α2

Presenti sia prima che dopo le terminazioni nervose. Sono molto frequenti nei neuroni noradrenergici, nei quali determinano l’iperpolarizzazione delle membrane cellulari. Sono (come tutti i recettori adrenergici) accoppiati alla proteina G, in questo caso inibitrice, mediante inibizione dell’adenilato-ciclasi. Mediante la formazione del AMPc bloccano il flusso del calcio all’interno della cellula. Inibiscono il rilascio di noradrenalina e delle catecolamine in generale. Causano l’aggregazione delle piastrine. Causano iperfagia.

Recettori β1

Localizzati dopo le sinapsi del miocardio e collegati ad una proteina G stimolatoria, causano l’attivazione dell’enzima protein-chinasi, che modifica la struttura di diverse proteine intracellulari causando la fosforilazione della struttura. Hanno effetti cronotropo, inotropo e dromotropo sul cuore positivi. Aumentano la secrezione renica.

Recettori β2

Hanno effetto rilassante sulla muscolatura liscia intestinale, gastrica e bronchiale; portano ad una maggiore glicogenolisi epatica, per sopperire all’immediato, aumentato fabbisogno energetico. Il meccanismo è più o meno lo stesso dei recettori adrenergici beta-1, solo che in questo caso viene inibita la fosforilazione della miosina con conseguente rilassamento muscolare.     

Recettori β3

Lipolisi del tessuto adiposo mediante l’enzima lipasi che scinde i trigliceridi in acidi grassi.

I meccanismi di ricaptazione e la degradazione

Detti meccanismi, espletati dagli autocettori, sono molto efficienti, recuperando infatti l’80 percento della noradrenalina liberata. Si tratta di un fenomeno saturabile, mediante trasportatori specifici poco selettivi. I trasportatori hanno motivi strutturali comuni, con 12 domini transmembrana. Il trasportatore può funzionare in senso inverso, così come i farmaci antidepressivi triciclici inibiscono (o meglio, favoriscono il rilascio e il circolo) della ricaptazione della noradrenalina. 

Le catecolamine sono degradate da degli enzimi, la MAO (Monoamino-ossidasi) e il catecolo-O-metil-transerasi (COMT)

Conclusioni

I recettori ed autocettori adrenergici sono recettori transmembrana metabotropici (che quindi, una volta attivati, causano una cascata di reazioni metaboliche) accoppiati alla proteina G. La loro funzione è perlopiù eccitatoria riguardo il potenziale d’azione evocato. Ogni neurone ha un proprio sistema di regolazione e re-uptake del rilascio di adrenalina e noradrenalina. La risposta attacco-fuga si espleta prevalentemente sul sistema nervoso autonomo – vegetativo (simpatico, parasimpatico ed enterico) ed è volta a garantire la sopravvivenza del sistema-individuo. 

Fonti

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