iAge: “l’orologio dell’infiammazione” che predice immunosenescenza, multimorbilità e invecchiamento cardiovascolare

Generalità

L’orologio dell’invecchiamento infiammatorio (iAge), riportato in uno studio pubblicato il 12 luglio su Nature Aging1, è uno dei primi strumenti del suo genere. Utilizzando il deep learning, una forma di intelligenza artificiale, negli studi sull’immunoma sanguigno di 1001 persone, i ricercatori hanno anche identificato una chemochina modificabile associata all’invecchiamento cardiaco che può essere utilizzata per la diagnosi precoce della patologia legata all’età.

In passato altri “orologi dell’età” hanno utilizzato marcatori epigenetici o gruppi chimici (che in qualche modo etichettano il DNA di una persona) per far riferimento a come un organismo vada incontro al naturale invecchiamento (di seguito il link ad un interessante intervento della dottoressa e premio Nobel per la medicina Elizabeth Blackburn). La differenza che pone lo studio pubblicato su Nature si concentra su:

“Un ulteriore rafforzamento del fatto che il sistema immunitario è fondamentale, non solo per prevedere l’invecchiamento malsano, ma anche come meccanismo che lo guida”, afferma Vishwa Deep Dixit, immunobiologo presso la Yale School of Medicine di New Haven, nel Connecticut, che non era coinvolto nei lavori.

La linea guida seguita dallo studio è quella di analizzare l’invecchaimento al di là della concezione classica del fenomeno relegato all’età anagrafica. Infatti:

“Ogni anno, il calendario ci dice che abbiamo un anno in più”, ha detto David Furman, PhD, autore senior dello studio. “Ma non tutti gli esseri umani invecchiano biologicamente allo stesso ritmo. Lo vedi in clinica: alcune persone anziane sono estremamente soggette a malattie, mentre altre sono l’immagine della salute”.

l'invecchiamento non è solo un dato anagrafico
Figura 1 – L’invecchiamento non è solo un dato anagrafico [www.ilconsigliasalute.com]

Lo studio di iAge parte da un assunto fondamentale: quando una persona invecchia, il suo corpo sperimenta un’infiammazione cronica e sistemica perché le sue cellule vengono danneggiate ed emettono molecole che causano l’infiammazione. Questo, alla fine, porta all’usura dei loro tessuti e organi. Così, le persone che hanno un sistema immunitario sano, saranno in grado di neutralizzare questa infiammazione in una certa misura, mentre altre invecchieranno più velocemente. In questo articolo analizzeremo i principali dati raccolti.

Lo studio

Gli autori principali dello studio sono il biologo dei sistemi David Furman, lo specialista vascolare Nazish Sayed della Stanford University in California e Yingxiang Huang, scienziato senior presso il Buck Institute. Per sviluppare iAge, questo team ha analizzato campioni di sangue di 1.001 persone di età compresa tra 8 e 96 anni che fanno parte del 1000 Immunomes Project, che mira a indagare come le malattie infiammatorie croniche e sistemiche creino come una “firma” che può essere ben caratterizzata e che cambia con l’età. I ricercatori hanno utilizzato l’età cronologica e le informazioni sulla salute dei partecipanti, combinate con un algoritmo di apprendimento automatico (deep learning), per identificare i marcatori proteici nel sangue che segnalano più chiaramente l’infiammazione sistemica.

Un progetto come il 1000 Immunomes Project è partito già diversi anni fa, più precisamente i campioni sono stati raccolti tra il 2009 e il 2016. Quest’ultimi, sono stati poi sottoposti a una serie di procedure analitiche che hanno determinato i livelli di citochine (proteine ​​di segnalazione immunitaria), lo stato di attivazione di numerose tipi di cellule in risposta a vari stimoli e i livelli di attività di migliaia di geni in ciascuna di queste cellule. Tutti questi dati sono così stati ridotti a un elemento che i ricercatori hanno chiamato “orologio infiammatorio“.

Hanno scoperto che i più forti predittori dell’età infiammatoria erano un insieme di circa 50 citochine. I livelli di citochine, calcolati da un algoritmo complesso, erano sufficienti per generare un punteggio infiammatorio a numero singolo che si adattava bene alla risposta immunologica di una persona e alla probabilità di incorrere in una varietà di malattie legate all’invecchiamento. Già nel 2017, gli scienziati avevano valutato alcuni partecipanti al progetto Immunomes di età pari o superiore a 65 anni. In particolare, hanno misurato con che velocità i partecipanti erano in grado di alzarsi dalla sedia e quale fosse la loro capacità di percorrere una distanza fissa; oltre anche la loro capacità di vivere in modo indipendente. Successivamente, Furman e colleghi hanno ottenuto campioni di sangue da uno studio in corso su persone eccezionalmente longeve e hanno confrontato l’età infiammatoria di 29 di queste con quelle di altre 18 persone tra i 50 e i 79 anni. Le persone anziane avevano età infiammatorie, in media, di 40 anni inferiori alla loro età cronologica.

Per valutare ulteriormente l’effetto dell’età infiammatoria sulla mortalità, il team di Furman si è rivolto allo studio Framingham, che ha monitorato lo stato di salute in migliaia di individui a partire dal 1948. Il dato importante che è emerso è che i livelli di citochine erano significativamente correlati con la mortalità, qualsiasi fosse la causa, tra i partecipanti a Framingham. In particolare, hanno individuato la proteina di segnalazione immunitaria, o citochina cardiaca, CXCL9 come un contributore principale.

Correlazione tra infiammazione cronica e invecchiamento

Grazie al progresso degli studi sull’infiammazione, è ormai evidente che l’avanzare dell’età comporti una progressiva “cattiva” infiammazione di basso grado che diviene, poi, costante. Questa infiammazione sistemica e cronica provoca dei danni e promuove la vulnerabilità a tutte le malattie che interessano vari organi del corpo, incluso il cancro, infarti, ictus, neurodegenerazione e autoimmunità.

infiammazione cronica e acuta
Figura 2 – Differente istologia tra infiammazione cronica e acuta [https://slideplayer.it]

Ad oggi, non ci sono parametri validati per valutare accuratamente lo stato infiammatorio degli individui in un modo che possa prevedere problemi clinici e indicare modi per affrontarli o allontanarli; iAge, in tal senso, può offrire trattamenti personalizzati: secondo Furman, l’orologio dell’infiammazione può essere utilizzato per monitorare il rischio di qualcuno di sviluppare più malattie croniche valutando il danno fisiologico cumulativo al proprio sistema immunitario.

“Sta diventando chiaro che dobbiamo prestare maggiore attenzione al sistema immunitario con l’età, dato che quasi tutte le malattie legate all’età hanno l’infiammazione come parte della sua eziologia”, ha detto Furman.

Una sostanza fondamentale: la citochina CXCL9

Gli scienziati che hanno dato vita ad iAge, hanno prestato particolare attenzione a una sostanza presente a livello ematico. Si tratta di CXCL9: è una citochina infiammatoria prodotta principalmente dal rivestimento interno dei vasi sanguigni ed è stato associata allo sviluppo di malattie cardiache. Secondo i ricercatori, i livelli di CXCL9 hanno contribuito più potentemente di qualsiasi altro componente di iAge nel determinare il punteggio dell’età infiammatoria. Furman ha descritto CXCL9 come una piccola proteina immunitaria che di solito viene chiamata in azione per attirare i linfociti nel sito di un’infezione:

“Ma in questo caso abbiamo dimostrato che CXCL9 sovraregola più geni implicati nell’infiammazione ed è coinvolto nella senescenza cellulare, nell’invecchiamento vascolare e nel rimodellamento cardiaco avverso”

É stato dimostrato dallo studio che l’età avanzata è correlata a un aumento significativo dei livelli di CXCL9 delle cellule endoteliali e diminuisce la capacità delle stesse di formare reti microvascolari, di dilatarsi e contrarsi. I ricercatori hanno visto, infatti, che alti livelli della proteina potano le cellule in uno stato disfunzionale. Quando, invece, il team ha messo a tacere l’espressione del gene che codifica per CXCL9, le cellule hanno invertito la perdita di funzione, suggerendo che gli effetti dannosi della proteina potrebbero essere reversibili.

Tutti questi elementi possono far riflettere sulla promettente pubblicazione su Nature perchè adesso, proprio grazie alla ricerca, iniziamo ad avere i mezzi per rilevare una disfunzione e mettere in atto un percorso di intervento prima che una patologia “esploda”.

Fonti

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