Comunicazione intestino-cervello: scoperti due nuovi metaboliti batterici

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Comunicazione intestino-cervello

L’asse intestino-cervello consiste in una comunicazione bidirezionale tra il microbiota intestinale e le funzioni neuronali che avviene attraverso la via neurale vagale e la circolazione sistemica, con relativo trasporto di neurotrasmettitori, molecole infiammatorie, del sistema immunitario e soprattutto metaboliti di origine batterica.

La conoscenza attuale rispetto a questi mediatori batterici è molto limitata, dato che nuove e uniche molecole prodotte da determinati ceppi batterici sono ancora in attesa di essere scoperte. In questo articolo vi presentiamo una novità in un campo che è ancora tutto da esplorare.

La scoperta

I risultati di questo nuovo studio sono stati appena pubblicati sulla rivista scientifica Science Advance da parte di un gruppo di ricercatori dell’Institute of Infection, Immunity and Inflammation, nell’Università di Glasgow. Il team presenta infatti due nuovi metaboliti di origine batterica per l’asse intestino-cervello, fino ad ora sconosciuti, il 3-metil-4-(trimetilammonio) butanoato (3M-4-TMAB) e il 4-(trimetilammonio) pentanoato (4-TMAP), degli analoghi strutturali della carnitina identificati sia nell’intestino che nel cervello dei modelli murinici.

Identificare lo sconosciuto: la tecnica MALDI-MSI 

L’approccio analitico utilizzato per questa interessante scoperta si basa su una tecnica innovativa che permette la combinazione della metabolomica-untarget all’imaging molecolare.

In pratica, si prelevano dei campioni tissutali, come ad esempio il tessuto intestinale e quello cerebrale, dai quali si ottengono delle sezioni sottili che vengono fissate su dei vetrini di ossido di indio e stagno. Le sezioni così ottenute vengono quindi analizzate con la tecnica di ionizzazione MALDI associata a imaging. La sezione di tessuto, in continuo movimento nelle due dimensioni, viene contemporaneamente registrata con spettrometria di massa. In questo modo si ottiene uno spettro di tutte le masse molecolari che definiscono un determinato campione a livello spaziale.

Risultati del MALDI-IMS tra topi GF e SPF
Figura 1 – A) Sezioni di tessuto cerebrale di tipi SPF e GF con colorazione ematossilina-eosina. Il MALDI-IMS ha evidenziato la massa di 160.133 m/z solo nella sezione tissutale dei topi SPF. B) Barplot dell’ abbondanza relativa della massa di 160.133 m/z nelle diverse aree cerebrali dei topi SPF. C) Questa massa è stata identificata anche nel colon dei tipi SPF, ma non in quello dei topi GF.

Grazie a questo metodo, gli studiosi hanno identificato una massa molecolare di 160.133 m/z che chiamarono Met1, presente, in maniera univoca nel colon e nel cervello di modelli murinici normali (topi SPF nella Figura 1), rispetto a topi germ-free (topi GF nella Figura 1).

L’origine batterica dello sconosciuto

Successivi trattamenti antibiotici ai topi SPF previamente analizzati, hanno confermato la provenienza batterica della massa molecolare Met1. Infatti, l’eliminazione di gran parte delle comunità batteriche nell’intestino causava una drastica riduzione dei livelli di Met1.

Un successivo screening del microbiota intestinale dei topi ha permesso anche l’identificazione dei potenziali ceppi batterici produttori di Met1. Si tratta di due specie strettamente imparentate al cluster batterico Clostridium XIV, appartenente alla famiglia Lachnospiraceae.

Analisi più approfondite di sequenziamento genico hanno permesso di svelarne nome e cognome: Clostridium clostridioforme e Clostridium symbiosum.

Lo sconosciuto ha due nomi: due molecole in uno

L’utilizzo della tecnica NMR ha facilitato il battesimo delle molecole che si nascondevano dietro la massa molecolare di 160.133 m/z. Si tratta di due isomeri strutturali che differiscono tra loro solo per un metile localizzato su una catena carbossilica laterale. Entrambi questi metaboliti sono prodotti, in ugual misura, insieme al loro progenitore, sempre di origine batterica, il γ-butirrobetaina.

Si tratta di composti molto simili alla carnitina, un mediatore batterico cruciale nel metabolismo degli acidi grassi, il cui ruolo è essenzialmente quello di trasportare gli acidi grassi a lunga catena all’interno dei mitocondri, sotto forma di acetil-carnitina.

Il potenziale ruolo dei metaboliti nell’asse intestino-cervello

Ulteriori esperimenti condotti in vitro dai ricercatori hanno permesso di ipotizzare un potenziale ruolo inibitore dei metaboliti identificati nei confronti della carnitina nonchè dell’ossidazione degli acidi grassi a livello cerebrale.

L’ossidazione degli acidi grassi fornisce al cervello fino al 20% di energia ossidativa, necessaria per numerose funzioni neurologiche. Pertanto, l’effetto inibitorio che queste metaboliti produrrebbero nei confronti della carnitina, potrebbe indirettamente compromettere alcuni circuiti neuronali.

Per quanto riguarda le specie batteriche produttrici di questi metaboliti, le conoscenze al riguardo sono ancora limitate. Tuttavia, la presenza di C. clostridiorum e C. symbiosum nell’intestino è stata associata ad una minore diversità microbiotica.

C. symbiosum, inoltre, è stato precedentemente identificato in persone obese, per cui si ipotizza un suo potenziale ruolo metabolico. Ricerche future e analisi di conferma per la presenza di questi metaboliti in studi precedenti potrebbero aiutare a chiarirne il ruolo in diversi tipi di tessuti.

Una ricerca fondamentale per l’esplorazione dell’asse intestino-cervello

Grazie a questo studio non solo veniamo a conoscenza di due nuovi metaboliti, a giustificazione della nota comunicazione intestino-cervello, ma soprattutto si conferma la validità di un approccio analitico che sfrutta la combinazione di tecniche normalmente utilizzate nell’esplorazione di questi due grandi attori: la metabolomica untarget e l’imaging cerebrale.

Effettivamente, date le numerose correlazioni evidenziate tra microbiota intestinale e patologie del sistema nervoso, questi risultati sono di grande importanza per decifrare i meccanismi che regolano tutte quelle associazioni che la scienza è già stata in grado di evidenziare.

Serena Galiè

Fonti

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