Immunodeficienza SCID-X1

Con l’acronimo SCID (Severe Combined Immune Deficiency) si classificano una serie di patologie genetiche, caratterizzate dall’assenza totale o parziale di più tipi di cellule del sistema immunitario (Linfociti T, Linfociti B, Natural killer).

La più comune insufficienza combinata grave è l’insufficienza SCID-X1, definita dal deficit della catena gamma, unità strutturale delle molecole immunitarie. L’assenza di quest’ultime espone in modo estremamente sensibile le persone affette a infezioni da virus, batteri o funghi.

Caratteristiche

Le SCID costituiscono il 25% circa di tutte le immunodeficienze.
Gli errori genetici presenti, sono generalmente monogenici, ovvero interessano dei singoli geni, ma in grado di determinare anomalie differenziative e funzionali sia dei linfociti T che dei linfociti B (combinate), compromettendo il sistema immunitario.

L’immunodeficienza SCID-X1 o anche definita la SCID-XL è causata da mutazioni presenti nel gene IL2RG, codificante per la catena gamma comune, catena, inoltre, presente in varie interleuchine e citochine cruciali per lo sviluppo e la differenziazione delle cellule immunitarie.

Mancando lo stimolo citochinico, viene a crearsi uno stato di immunodeficienza che dapprima compromette i linfociti T, e poi di conseguenza i linfociti B e le natural killer (NK).

Il gene IL2RG è costituito da 1124 nucleotidi, divisi in 8 esoni, e localizzato sul cromosoma X (Xq13.1). Attualmente si conoscono più di 300 mutazioni identificate negli esoni del gene, con la particolarità che sono principalmente singoli cambiamenti nucleotidici o piccole inserzioni o delezioni.

I due terzi di queste mutazioni sono responsabili di una errata o mancata espressione genica, mentre delezioni e inserzioni creano una proteina non funzionale.

Eziologia e Patogenesi

Come detto, l’immunodeficienza SCID-X1 è determinata da un gene X-linked, colpendo quindi i bimbi maschi. Le mutazioni presenti sono recessive e si comportano quindi seguendo le regole dell’ereditarietà legata all’X.

Le cellule immunitarie vengono create nel midollo osseo da dei progenitori staminali in grado di differenziare in linfociti T, B e NK. I linfociti B maturano nel midollo osseo mentre i T si spostano nel timo per completare la maturazione. Le cellule T rispondono a particolari stimoli che ne aumentano la crescita e la produzione. Gli stimoli in questione sono le citochine. La principale citochina prodotta è IL-2, che induce l’attivazione di geni specifici e stimola la sintesi proteica. 

Il gene IL2RG quindi, non solo determina assenza di cellule immunitarie, ma è responsabile anche della produzione citochinica. Le mutazioni che ne determinano i vari deficit, quindi, si ripercuotono su tutto l’aspetto immunitario, creando un quadro di assenza linfocitaria e assenza di stimolazione citochinica. 

Il deficit genetico espone quindi l’organismo a ogni agente esterno, e proprio per questa ragione si riscontrano infezioni ricorrenti e costanti. 

La patogenesi è presente sin dalla nascita, anzi in un bimbo affetto, se la SCID-X1 non viene diagnosticata precocemente e non viene trattata è letale nei primi due anni di vita.

Di norma, nelle SCID i linfociti T sono assenti, il numero dei B può essere basso o assente mentre quello delle NK o alto o normale, anche se la loro funzione è compromessa. Le variazioni di questi parametri cambiano in base al tipo di SCID riscontrata. La SCID-X1 mostra linfociti T assenti, linfociti B presenti ma non funzionali e NK assenti.

Segni e Sintomi

Nei primi 6 mesi di vita i bimbi affetti da SCID-X1 sviluppano candidosi, infezioni virali persistenti, anche polmoniti da Pneumocystis jirovecii e diarrea cronica che si ripercuote sull’accrescimento. 

A volte si presenta la malattia del trapianto contro l’ospite, dovuto al contatto con i linfociti materni o a emotrasfusioni. 

In alcune SCID si presenta anche dermatite esfoliativa, eritroderma, desquamazione, alopecia, linfoadenopatia, eosinofilia, ed epatosplenomegalia.

Inoltre, in tutte le SCID, il timo è estremamente piccolo, mentre il tessuto linfoide può presentarsi ridotto o assente.

Epidemiologia

L’immunodeficienza SCID-X1 è la forma più comune di SCID in Europa (circa il 50% dei casi) e l’incidenza si stima essere di 1 su 200.000 nati. L’eredità legata all’X rende la trasmissione esclusiva per i maschi. Tutte le etnie sono esposte in egual modo.

Diagnosi

La diagnosi di immunodeficienza SCID-X1 si effettua determinando il numero dei linfociti e della loro funzionalità, grazie ad un test genetico capace di identificare il tipo di mutazione presente. Laddove sia presente una familiarità è possibile anche eseguire una diagnosi prenatale. Inoltre, da qualche anno esiste un test di screening neonatale che offre la possibilità di individuare ogni tipo di SCID, ed anche la SCID-X1.

Test strumentali e di Laboratorio

I test necessari per accertare la diagnosi di immunodeficienza SCID-X1 sono vari ma necessari, vista la gravità della patologia. 

Innanzitutto, esiste uno screening per tutti i neonati effettuato tramite il test del circuito di escissione del recettore delle cellule T, che in molti paesi viene giù eseguito di routine.

Altro aspetto importante riguarda le infezioni persistenti, che rappresentano una caratteristica distintiva della SCID-X1. Per indagare su questo aspetto viene effettuato l’emocromo con formula, con la conta dei globuli bianchi, e la misurazione dei livelli di immunoglobuline.

In più, vengono valutate le risposte immunitarie ad agenti mitogeni e antigeni vaccinici standard, in modo da evidenziare la funzionalità dei globuli bianchi.

In caso di linfopenia, numero basso di linfociti T e nessuna risposta ai mitogeni la diagnosi di patologia è certa.

 Le SCID sono un gruppo di patologie, per cui per poter meglio identificare il tipo preciso di patologia si utilizza la citometria a flusso per valutare le cellule T, B e le NK. Si usa misurare i livelli di Adenosina deaminasi e di fosforilasi dei nucleosidi purinici nei globuli bianchi, rossi e fibroblasti.

I test genetici quindi la fanno da padrone. Non sono raccomandati però per i parenti, ma assolutamente necessari per bimbi nati dopo una prima diagnosi.

Terapie

Alla base della terapia abbiamo dei trattamenti di profilassi antimicrobica costante, con elevate norme igieniche aggiunte a terapia sostitutiva con immunoglobuline. 

Esiste anche la possibilità di curare definitivamente la malattia ricorrendo al trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, con la possibilità di ricostruzione del sistema immunitario. Procedura questa però che non è esente da rischi, oltre alla necessità di un donatore compatibile. 

Per questa ragione si studiano alternative basate sulla terapia genica e l’editing genetico, in modo da correggere l’anomalia genetica responsabile direttamente nel DNA del paziente.

Fonti

• Pavel-Dinu, M., Wiebking, V., Dejene, B.T. et al. Gene correction for SCID-X1 in long-term hematopoietic stem cells. Nat Commun 10, 1634 (2019). https://doi.org/10.1038/s41467-019-09614-y

Crediti immagini:

• Immagine in evidenza e Figura 1: //lamedicinainunoscatto.it/2016/06/via-libera-alla-terapia-genica-salvavita-la-malattia-dei-bambini-bolla/
• Figura 2: //blogpinali.wordpress.com/2019/04/23/la-terapia-genica-ripristina-il-sistema-immunitario-dei-neonati-con-immunodeficienza-rara/