Le cellule Natural Killer: cosa sono
In assenza di farmaci capaci di eradicare e/o curare infezioni virali, la presenza della risposta immunitaria è fondamentale sia per il controllo che per la clearance di cellule infettate dal virus. Le cellule Natural Killer (linfociti NK) sono una sottopopolazione di cellule correlate ai linfociti. Queste riconoscono e uccidono cellule infettate e/o danneggiate secernendo citochine infiammatorie e costituiscono, inoltre, il 5-20% delle cellule mononucleate del sangue e della milza. Il curioso termine natural killer deriva dal fatto che queste cellule, in vitro, sono in grado di uccidere le cellule bersaglio senza necessità di attivazione. Le cellule NK non appartengono né ai linfociti T né ai linfociti B e non esprimono recettori per l’antigene.
Cellule Natural Killer: come funzionano
L’interazione di una cellula Natural Killer con una cellula bersaglio determina un’azione che è il risultato dell’integrazione di segnali generati dai recettori inibitori e attivatori. Questi segnali sono espressi contemporaneamente dalle cellule NK e possono essere ingaggiati simultaneamente dai ligandi presenti sulla cellula bersaglio. I recettori attivatori presenti sulle cellule NK riconoscono un gruppo eterogeneo di ligandi espressi da cellule danneggiate o infettate da virus o da batteri intracellulari oppure da cellule trasformate.
Uno dei recettori attivatori meglio studiati è chiamato NKG2D. Questo recettore lega una famiglia di proteine strutturalmente correlate alle molecole MHC di classe I. L’ MHC di classe I si trova sulla superficie delle cellule infettate da virus e sulle cellule tumorali. L’ingaggio di questi recettori attivatori, sulla superficie delle cellule NK, attiva una cascata di trasduzione del segnale che coinvolge l’attivazione di protein-chinasi e che provoca rapidamente la morte della cellula bersaglio e la produzione di citochine. Invece, i recettori inibitori espressi sulla superficie delle cellule NK legano molecole MHC di classe I, che sono normalmente espresse sulla maggior parte delle cellule normali, non infettate. In questo modo le cellule sane vengono protette.
Le funzioni effettrici delle cellule NK consistono nell’uccisione delle cellule infettate e nell’attivazione dell’attività microbicida dei macrofagi. Infatti le cellule NK possiedono granuli che contengono proteine responsabili dell’uccisione delle cellule bersaglio. Quando le cellule NK si attivano, l’esocitosi dei granuli porta al rilascio di queste proteine in prossimità della cellula bersaglio. Una proteina dei granuli, chiamata perforina, facilita l’ingresso di altre proteine, chiamate granzimi, nel citoplasma delle cellule bersaglio. I granzimi sono enzimi che inducono l’apoptosi della cellula bersaglio. Comunque le NK svolgono molteplici compiti nella difesa contro i microbi intracellulari, uccidendo le cellule infettate dal virus prima che i linfociti T citotossici antigene-specifici abbiano avuto il tempo di attivarsi, cioè nei primi giorni che seguono l’infezione.
Le cellule NK e cluster di differenziazione
Le NK, da un punto di vista antigenico, esprimono sulla loro superficie dei marcatori analizzabili mediante l’ausilio del citofluorimetro. In modo particolare, la popolazione delle Natural Killer presenta due CD (cluster of differentiation) detti CD56 e CD16 e risulta negativa a quelli utilizzati per identificare altre sottopopolazioni linfocitarie quali CD3 e CD19 ad esempio.
Nonostante la popolazione cellulare delle NK sia composta principalmente dai markers sopracitati, esiste una popolazione riscontrata anche nei soggetti sani che risulta essere negativa al CD56 e positiva al CD16.
Ruolo delle cellule NK nell’infezione da HIV
Nei soggetti infetti da HIV, questa particolare popolazione di NK CD56 negativa sembra essere coinvolta nella fisiopatologia dell’infezione stessa. Sebbene le NK non vengano infettate dall’HIV (ricordiamo, infatti, che le cellule bersaglio di questo virus sono quelle positive al marcatore CD4, ovvero i linfociti T-helper), alti livelli di viremia alterano significativamente la funzionalità delle NK, portando così ad una progressione più rapida dell’infezione. Queste effetto è dovuto, in parte, all’incapacità delle cellule NK in pazienti ad alto titolo viremico di HIV di eliminare le cellule CD4 infettate dal virus stesso. In aggiunta a ciò, le NK dei pazienti sieropositivi sembrano avere una capacità di killing ridotta (quindi una debole produzione di citochine e chemochine anti-virali) sia per le cellule tumorali che per le cellule infettate da patogeni opportunisti. Queste anomalie nella funzionalità delle NK sono una diretta conseguenza dell’espansione anomala della popolazione NK CD56negativa.
In pazienti con infezione da HIV all’ultimo stadio (quindi con alto titolo viremico e ridotti CD4), si riscontra frequentemente la riduzione delle NK CD56/CD16 positive a favore di quelle esprimenti solo il CD16 e, pertanto, CD56 negative. Questa ridistribuzione delle cellule natural killer sembra possa essere associata ad un’alterata risposta alle terapie anti-virali. Ciò suggerisce che queste cellule rivestono un ruolo molto importante in questa infezione.
NK e Cytomegalovirus (CMV)
Similmente a quanto osservato negli umani, i topi infettati dal cytomegalovirus murino (MCMV) e privati delle cellule NK sono incapaci di controllare l’infezione consentendo, così, al virus di diffondersi a livello polmonare ed epatico. La risposta anti-virale delle NK è utile quando il CMV sfrutta i meccanismi di immunoevasion (ovvero tenta di sfuggire al nostro sistema immunitario) down-regolando l’espressione dell’MHC-I e sfuggendo all’azione dei linfociti T-citotossici. Molte proteine derivanti dal CMV umano, infatti, sembrano interferire con l’espressione dell’ MHC-I, impedendo alle NK il riconoscimento della cellula infetta.
Fabrizio Visino
