Se l’immunologia fosse una serie?! Stagione 1: LE NATURAL KILLER.

Giornata uggiosa, niente programmi ne appuntamenti in agenda, è la giornata giusta per un meritato relax accompagnati da un morbido divano ed un caldo pigiama. Accendete la TV, ma come tutte le volte in cui avete tempo da dedicargli, nessun canale risulta trasmettere nulla di interessante. Piano B. Avete quella serie TV consigliatavi caldamente da un vostro amico “nerd”, ormai messa in un angolo da diverso tempo che non avete mai avuto il tempo di iniziare. Forse è giunta l’ora di toglierla dall’angolo delle cose da procrastinare ed iniziare a vedere com’è. Premete PLAY e si comincia.

Cos’è che comincia?! Una delle serie TV più avvincenti a nostra conoscenza: L’immunologia. Sì, forse vi sembrerà un po’ strano ma di fondo, la “trama” alla base di questa scienza non ha nulla da invidiare alle migliori serie TV corollate da infiniti premi. È vero, le prime puntate spesso possono risultare un po’ ostiche, tanti personaggi con profili ed obiettivi estremamente diversi tra loro, descritti al minimo dettaglio, che inizialmente sembrano essere totalmente indipendenti l’uno dall’altro.

Non è raro che qualcuno lasci perdere e si dedichi alla visione di altro, ma per chi rimane la dipendenza è assicurata. Intrecci, colpi di scena, guerre a sangue freddo, sacrifici e vittorie che non vi faranno staccare gli occhi dallo schermo nemmeno per ordinare la cena a domicilio. Volete provare?! Siete fortunati, la puntata che seguirà sarà un anello importante della catena, un altro emblematico personaggio entra a far parte del Cast: Le Natural Killer. È giusto avvisarvi che potrebbero seguire SPOILER, ma è l’ora di iniziare, le stagioni sono molteplici e allora premete “PLAY” per questo articolo, non ve ne pentirete.

Stagione 1: “Benvenute Natural Killer”

Le Natural Killer (NK) rappresentano un personaggio davvero emblematico, raramente catturano lo schermo ed il palco, ma il loro nome di solito si fa ricordare così come le loro azioni.

Rappresentano il 5-15% dei mononucleati presenti nel sangue e nella milza, sono linfociti ma si differenziano sia funzionalmente che fenotipicamente dai loro fratelli T e B ed il loro nome deriva dal fatto che esse, a dispetto delle altre cellule citotossiche del sistema immunitario (CTL) possono agire senza bisogno di espansione clonale e differenziamento. Fino a poco tempo fa, si riteneva che queste cellule potessero originarsi e svilupparsi da un precursore solo a livello del midollo osseo, ma esperimenti ed indagini effettuate per comprendere meglio la loro “storia”, hanno permesso di dimostrare come possano maturare anche in organi linfoidi secondari come la milza ed i linfonodi.

Il commitment della Natural Killer avviene grazie ad una differenziale espressione di markers specifici a partire da un progenitore linfoide. In particolare nell’uomo, la cellula staminale ematopoietica tramite l’espressione del recettore CD45RA differenzia nel progenitore linfoide multipotente che a sua volta, tramite l’espressione di CD38, CD7, CD10 e CD127 (recettore per IL-7alpha) si differenzia in progenitore comune linfoide. Questo stadio cellulare sarà in grado di andare ad originare cellule precursori dei linfociti B, T e NK (Figura 1). Il recettore che delinea il destino di questo personaggio è il CD22 (recettore dell’IL-2B), mentre il CD56 indica il passaggio da una Natural Killer immatura ad una matura. La presenza dell’espressione di CD56 e l’assenza di CD3 inoltre sono un marchio caratteristico di queste cellule in grado di differenziarle dai CTL attivati.

Commitment delle cellule Natural Killer
Figura 1: Commitment delle NK. [Credits: “Natural Killer Cells: Development, Maturation, and Clinical Utilization.” Alex M.Abel et al. 2018.]

Episodio 1: ”Perché esistono? Cosa le differenzia dai “fratelli” linfociti T?”

Caro lettore, eri stato avvisato. In questa serie ci vuole pazienza, lo abbiamo detto al principio. Tempo al tempo ed ogni nodo verrà al pettine.

Una delle differenze più grandi di queste cellule, è che a dispetto dei loro simili queste non esprimono recettori per l’antigene distribuiti clonalmente. Esse svolgono un ruolo fondamentale nella risposta innata contro virus e batteri intracellulari e sono coinvolte nella risposta antitumorale, insomma non robetta da niente. Il “super potere” di questo personaggio risiede nel saper riconoscere le cellule infettate da quelle sane tramite dei particolari recettori attivatori ed inibitori che vengono codificati da DNA in linea germinativa.

Lo stato di attivazione delle Natural Killer, dipende dall’equilibrio tra segnali attivatori ed inibitori a carico di questi importanti recettori, un piccolo errore di sistema e accadrebbe una strage. Queste cellule sono un po’ come “bombe ad orologeria” che nella serie vengono sfruttate dalla parte buona.

Episodio 2: ”Capire se una cellula sia infettata o meno”

Le cellule infettate o danneggiate, che ormai hanno perso contro il nemico, si sacrificano ed esprimono con le ultime loro forze dei ligandi che le marchiano. In questo modo vogliono farsi trovare dalle NK e dalle altre cellule del sistema immunitario per avvisarle che qualcuno è entrato e deve uscire prima che ci rimetta qualche altro personaggio importante della storia.

E non è raro che questo accada, quindi caro lettore non affezionarti troppo, ci saranno puntate in cui a causa di spaventosi nemici (Es. HIV) assisterai alla caduta di molti dei tuoi più valorosi personaggi. Comunque, le NK tramite i loro recettori attivatori (NKR) sono in grado di riconoscere questi ligandi di cui ancora si conosce molto poco, questo riconoscimento determina segnali che probabilmente prevalicano quelli derivanti dagli inibitori, specialmente se al tempo stesso l’espressione dell’ MHC di classe I è contemporaneamente ridotta o assente.

Episodio 3:” Recettori Attivatori”

Nella maggior parte dei casi, sono caratterizzati da una porzione extracellulare, in grado di riconoscere il ligando, ed un motivo strutturale comune a livello della coda citoplasmatica definito motivo ITAM, il quale è in grado di ingaggiare una cascata di segnalazione che risveglia la NK programmandola all’uccisione della cellula bersaglio e alla produzione di citochine. Le citochine, messaggere di informazioni, avviseranno altre cellule del sistema immunitario che è ora di svegliarsi ed attivarsi poiché le sorti della “puntata” sono nelle loro mani.

Per intricare ancora di più la trama e tenerti ancorato allo schermo, scoprirai anche che in realtà le citochine non rappresentano solo un out-put per le NK, ma sono in grado anche di fornirne un in-put, esse infatti possono stimolare (attivare o inibire) le funzioni di queste particolari cellule e quelle più rappresentative sono IL-15, IL-12, IL-18 e gli IFN di tipo I.

Un recettore attivatorio molto studiato ad esempio è NKG2D, appartente alla famiglia delle Lectine di tipo-C, questo è in grado di riconoscere proteine simili all’MHC di classe I, denominate MIC-A e MIC-B che vengono opportunamente espresse da cellule infettate o trasformate e non da quelle sane. Un altro esempio è anche il CD16, questo recettore è in grado di riconoscere la porzione Fc, ovvero la porzione conservata degli anticorpi. Nel corso di un’infezione può accadere che la risposta immunitaria adattiva produca anticorpi IgG1-IgG3 in grado di legarsi, tramite la loro porzione variabile, al patogeno o a particolari recettori sulle cellule infettate.

CD16, grazie alla sua capacità può andare quindi a riconoscere la porzione Fc di questi elementi, attivare di conseguenza la NK e procedere alla distruzione della cellula. Questo colpo di scena viene definito “Citotossicità anticorpo-dipendente”.

Episodio 4: “I recettori inibitori”

Questi recettori sono un vero e proprio freno. Il nostro personaggio ne ha bisogno, in quanto a causa delle proprie potenzialità impiegherebbe molto poco tempo a passare “al lato oscuro della sua forza” e questa serie in men che non si dica si trasformerebbe in un vero e proprio splatter.

I recettori inibitori sono costituiti da una porzione extracellulare in grado di riconoscere l’MHC di classe I espresso dalle cellule sane, quindi diciamo che questa struttura rappresenta un po’ il sistema di controllo delle Natural Killer:

MHC I integro = cellula sana ; MHC I alterato o non espresso= cellula infetta.

Per quanto concerne la porzione intracellulare, questa è solitamente caratterizzata da domini definiti ITIM, i quali una volta attivati ingaggiano una cascata di segnalazione in grado di andare a bloccare le vie di trasduzione dei recettori attivatori (Figura 2). Esempi di questi recettori sono i KIR (Killer cell immunoglobuli-like Receptors) facenti parte della superfamiglia delle immunoglobuline o altre lectine di tipo-C.

Figura che mostra il meccanismo di attivazione ed inibizione dell'attività delle natural Killer grazie all'azione dei recettori specifici di superficie.
Figura 2: Meccanismo di attivazione e inibizione dell’attività delle NK in base ai recettori specifici. [Credits: “Natural Killer Cells: Development, Maturation, and Clinical Utilization.” Alex M.Abel et al. 2018]

Episodio 5: “il loro ruolo.”

Altro colpo di scena, come se ne fossero mancati e siamo solo al primo episodio, le Natural killer non sono solo resposabili dell’individuazione ed uccisione delle cellule infette ma sono anche in grado di attivare le proprietà microbicide dei macrofagi.

Per quanto riguarda la prima funzione: Queste cellule strutturalmente sono caratterizzate da granuli intracellulari, questi granuli contengono proteine deputate all’uccisione delle cellule target, come ad esempio la perforina. Questa proteina è in grado di degradare la membrana cellulare e facilitare l’ingresso di altre proteine “distruttrici” come ad esempio i granzimi, enzimi in grado di indurre apoptosi cellulare. Attenzione però, fin’ora abbiamo sempre parlato di cellule infette, ma questo meccanismo si attua anche contro cellule neoplastiche, proprio perché anche queste presentano spesso un MHC di classe I modificato o assente.

Per quanto concerne la seconda funzione principale: Come abbiamo precedentemente spoilerato, le NK sono in grado di produrre diverse tipologie di citochine, tra le quali l’INF-gamma. Questa citochina rappresenta un messaggero molto importante in grado di andare ad attivare i macrofagi circostanti, aumentandone le capacità microbicide.

Questa grande gioco di squadra permette di controllare meglio qualsiasi tipo di infezione, come ad esempio quelle date da batteri intracellulari. L’attività sinergica di NK e MO permette di ostacolare l’espansione del patogeno e lasciando il tempo all’immunità cellulare T di svilupparsi ed eradicare l’infezione.   

Episodio 6: “ il lato oscuro”

Chi ha così tanti poteri, deve stare sempre attento ad utilizzarli con parsimonia. Per questo motivo, situazioni di disfunzionalità a livello delle NK, può comportare problematiche anche gravi a livello del sistema immunitario, dove per disfunzioni si possono intendere una risposta non adeguata o nella peggiore delle ipotesi si può sfociare in patologie autoimmunitarie.

Episodio 7: “ Dr. Jekyll”

La controparte buona di questo personaggio che attira l’attenzione del pubblico dei ricercatori è soprattutto la sua azione antitumorale.

Ricerche scientifiche hanno mostrato come una ridotta attività citotossica a livello delle NK sia correlata ad un maggior rischio di sviluppo del cancro. Recenti studi hanno inoltre evidenziato come la presenza di queste cellule nel microambiente tumorale sia un marker prognostico favorevole nel caso per esempio di tumori gastrici, carcinoma del colon e cancro ai polmoni.

Ad oggi si sta cercando quindi di sfruttare queste enormi potenzialità a nostro favore, utilizzando le NK come trattamento per diverse tipologie di tumori come anche le leucemie mieloidi acute.

Proprio in questo scenario si colloca ad esempio la Terapia CAR, l’efficienza di queste cellule nell’ambito immunoterapeutico ha portato allo sviluppo di cellule NK ingegnerizzate in modo tale da esprimere recettori chimerici contro l’antigene (CAR).

Questi recettori, una volta attivati, sono in grado di andare a potenziare le funzionalità di queste cellule, soprattutto nell’ambito anti-virale e anti-batterico. Ovviamente la ricerca si sta battendo per far si che un giorno questo potenziamento possa essere utilizzato anche a livello antitumorale per poter finalmente definire delle terapie su base immunitaria efficienti e precise che possano andare a prendere il posto di quelle odierne, dolorose e non troppo efficienti per tutti i pazienti.

Come andrà a finire? Beh, questa è solo la prima stagione caro lettore, ce ne saranno molte altre ricche di colpi di scena e trame avvincenti che tutti siamo curiosi di scoprire. Quindi ora, visto che sei arrivato ai titoli di coda non ti resta che aspettare. Aspettare che i registi della scienza facciano il loro corso, aspettare l’uscita di nuove stagioni, ritrovare una perfetta giornata uggiosa e aspettare di premere PLAY. Alla prossima stagione.

Ilaria Bellini

Fonti Bibliografiche:

  • “Immunologia cellulare e molecolare” Abul K.Abbas et al. ELVESIER, settima edizione.
  • “Natural Killer Cells: Development, Maturation, and Clinical Utilization.” Alex M.Abel et al. 2018.

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