KDM4A: un enzima importante nei tumori della testa e del collo

Tumori della testa e del collo

I tumori della testa e del collo, anche detti tumori del distretto cervico-facciale, rappresentano una classe di tumori abbastanza vasta, che comprende tumori con differenti localizzazioni. In più del 90% dei casi si tratta di carcinomi a cellule squamose.

Le localizzazioni più frequenti di questi tipi di tumori sono:

Laringe;
Cavità orale;
Orofaringe.

L’incidenza dei tumori della testa e del collo aumenta con l’età, infatti è maggiore nei soggetti di età compresa tra i 50 e i 70 anni. Ma, ad oggi, si riscontra un aumento dell’incidenza anche tra i giovani.

Tra i fattori di rischio principali vi sono il fumo (rappresenta il primo fattore di rischio nell’85% dei casi), l’alcol e l’esposizione a polveri di asbesto e/o sostanze chimiche. Nel caso specifico dei tumori dell’orofaringe, uno dei fattori di rischio principali è l’infezione da papilloma virus (HPV), fattore che spiegherebbe un aumento dell’incidenza tra i giovani.

Tra le terapie in atto, per contrastare questi tumori, vi sono le classiche chemioterapia e radioterapia, in alcuni casi si può ricorrere alla chirurgia. Una strada promettente potrebbe essere quella dell’immunoterapia!

L’enzima KDM4A

Nonostante l’immunoterapia sembri una valida terapia per molti tipi di tumori, nel caso dei tumori della testa e del collo, non si ha una buona risposta.

I ricercatori dell’Università della California, Los Angeles (UCLA) hanno cercato un modo per rallentare la crescita tumorale sfruttando l’immunoterapia. Lo studio è stato condotto su modelli murini e sfrutta l’eliminazione di un enzima fondamentale per lo sviluppo di queste cellule tumorali.

L’enzima in questione è KDM4A, che è coinvolto nel meccanismo epigenetico di metilazione degli istoni (Figura 1). In particolare, si tratta di una tri-metilasi al residuo di lisina in posizione 9 dell’istone H3 (H3K9me3). Questo enzima, una volta over-espresso, promuove l’espressione di geni coinvolti nella replicazione cellulare e nella formazione di metastasi.

Meccanismo di azione dell'enzima KDM4A — *Figura 1 – Nell’immagine è rappresentato, in alto, il meccanismo con cui agisce l’enzima KDM4A e, in basso, cosa succede in seguito alla sua inibizione. [Credits: Zhang W, et al.]*

Modelli murini privi di KDM4A

Data l’importanza dell’enzima nella proliferazione delle cellule tumorali e nella loro successiva metastatizzazione, i ricercatori hanno testato gli effetti della rimozione del gene su modelli murini.

La rimozione del gene KDM4A ha promosso una significativa riduzione dei carcinomi a cellule squamose, nonché minore presenza di metastasi a livello dei linfonodi. Inoltre, sempre la rimozione del gene, ha permesso una migliore attivazione della risposta immunitaria. Infatti, i ricercatori hanno osservato un maggior reclutamento e una maggiore attivazione dei linfociti T, a livello del sito tumorale.

KDM4A e immunoterapia

Dopo aver ottenuto i primi miglioramenti dall’eliminazione dell’enzima KDM4A, i ricercatori hanno studiato se questi modelli murini riuscissero a rispondere meglio all’immunoterapia.

In questo caso sono stati utilizzati modelli murini privi del gene codificante per l’enzima ed è stata stimolata la risposta immunitaria, andando a bloccare un checkpoint immunitario inibitore, PD-1 (Programmed Death 1).

PD-1 è un recettore che si trova sulla membrana dei linfociti T e ha come ligandi PD-L1 e PD-L2. L’interazione tra recettore e ligando favorisce l’inattivazione dei linfociti T. Se da un lato questo rappresenta un vantaggio, perché permette all’organismo di inibire un’azione esacerbata dei linfociti T, dall’altro può essere sfruttato dalle cellule tumorali per eludere la risposta immunitaria (Figura 2A).

Bloccando l’interazione tra PD-1 e i suoi ligandi si favorisce l’attivazione della risposta immunitaria contro le cellule tumorali (Figura 2B). Un farmaco con questa funzione è il Pembrolizumab, approvato nel 2014 dall’FDA contro il melanoma.

Interazione tra PD-1 e PD-L1 e immunoterapia — Figura 2 – (A) Nell’immagine è rappresentata l’inattivazione dei linfociti T da parte delle cellule tumorali, in seguito all’interazione tra PD-1 e PD-L1. (B) Nell’immagine è mostrato l’attivazione dei linfociti T in seguito al blocco dell’interazione tra recettore e ligando. [Credits: alcase.eu]

Modelli murini privi del gene Kdm4a e su cui era stata utilizzata immunoterapia hanno mostrato una ulteriore riduzione della proliferazione cellulare e della formazione di metastasi.

In più, i ricercatori hanno utilizzato l’immunoterapia assieme ad una piccola molecola in grado di inibire KDM4A. Il risultato è stato sorprendente: la combinazione di inibitore e immunoterapia ha contribuito alla rimozione delle cellule staminali tumorali. L’inibizione dell’enzima, infatti, induce compattamento dell’eterocromatina e induce stress replicativo a livello del DNA delle cellule tumorali (Figura 1).

Discussione dei risultati

I risultati ottenuti dal team di ricercatori hanno evidenziato come l’inibizione di un enzima possa favorire una migliore riuscita delle terapie contro il cancro, in particolare dell’immunoterapia.

Il prossimo passo sarà quello di individuare degli inibitori più specifici dell’enzima e di sviluppare delle immunoterapie sempre più efficaci contro i vari tipi di tumori. La strada per l’utilizzo di questi trattamenti in clinica è ancora lunga, ma è sicuramente un primo grande passo!

Emanuela Pasculli