L’impatto del microbiota sul carcinoma pancreatico e sulle risposte terapeutiche: una nuova sfida per lo sviluppo di terapie oncologiche di precisione.
Ci sono sempre più studi ed informazioni circa il ruolo dei microrganismi sul cancro, con evidenze emergenti sul microbioma tumorale e crosstalk con il microbioma intestinale.
Un buon esempio è proprio il cancro del pancreas, in cui microbi intra-tumorali come batteri e funghi hanno dimostrato di influenzare la carcinogenesi e le risposte terapeutiche, sia in positivo che in negativo.
Da più di un secolo in diversi tipi tumorali sono stati osservati batteri e altri microbi, sebbene la loro caratterizzazione sia ancora una sfida.
Il tumore e i microrganismi
L’insieme delle neoplasie del pancreas (la cui incidenza mondiale è mostatata in figura 1) è la settima causa più comune di morte per tumore.
Purtroppo, l’adenocarcinoma pancreatico è caratterizzato da una prognosi nefasta, infatti a solo un anno dalla diagnosi, è stata registrata una sopravvivenza del 25% e solo il 5% arriva a cinque anni.
I tumori neuroendocrini hanno risultati migliori; a cinque anni dalla diagnosi, il 65% dei pazienti è in vita, anche se tali dati variano notevolmente a seconda del tipo di tumore.
Da più di un secolo in diversi tipi tumorali sono stati osservati batteri e altri microbi, sebbene la loro caratterizzazione sia ancora una sfida.
Nel 16% dei casi i microrganismi (patogeni esterni) sono associati all’insorgenza tumorale.
Esempi importanti e ben noti sono Helicobacter pylori (generalmente responsabile di reflussi gastroesofagei ed agente eziologico della comunemente conosciuta ernia iatale), virus dell’epatite e papillomavirus umani.
Con la maggiore caratterizzazione dei tumori probabilmente questa percentuale potrà aumentare.
È per questo che capire la correlazione tra microbiota e carcinoma pancreatico rappresenta una nuova sfida.
Batteri intra-tumorali ed intestinali
Uno dei primi studi, pubblicato su Science nel 2017, sull’identificazione del profilo batterico nel tessuto del carcinoma pancreatico ha messo in luce un coinvolgimento dei batteri intra-tumorali nella resistenza alla gemcitabina (farmaco chemioterapico utilizzato per la cura di questo tumore).
Il 93% dei batteri intra-tumorali isolati da in un sottogruppo di pazienti con carcinoma pancreatico sono stati in grado di conferire resistenza alla gemcitabina in linee cellulari di tumore al pancreas.
Inoltre, un gruppo di ricercatori della New York University ha dimostrato che un impatto negativo dei microbi sull’immunità antitumorale in un modello murino di cancro del pancreas.
Questi modelli murini di carcinoma pancreatico geneticamente modificati (detti KPC) mostrano una potenziale traslocazione di batteri dall’intestino al tumore (figura 2). Inoltre, hanno anche dimostrato l’impatto della tumorigenesi pancreatica sul microbioma intestinale.
Anche in topi germ-free (cioè che non presentano alcuna popolazione di batteri commensali) è stata osservata una riduzione della crescita tumorale, evidenziando sempre più l’associazione tra il tumore al pancreas e il microbiota.
Ad ogni modo, i batteri intra-tumorali del carcinoma pancreatico potrebbero non essere sempre dannosi e alcuni batteri sono stati infatti associati a migliori risultati clinici. Per esempio, Pseudoxanthomonas, Saccharopolyspora e Streptomyces spp., pare siano predittivi della sopravvivenza a lungo termine.
Questi studi ci dimostrano che vi è un crosslink tra microbiota e carcinoma pancreatico e i ricercatori hanno accolto questa nuova sfida.
Altri microrganismi
Finora vi abbiamo parlato del ruolo dell’intestino e della componente batterica del microbioma tumorale (figura 3) nel carcinoma del pancreas. E gli altri microorganismi?
Secondo una nuova ricerca pubblicata su Nature, alcuni funghi sono in grado di spostarsi dall’intestino al pancreas, dove possono innescare la crescita tumorale. Lo studio è il primo a dimostrare che il micobioma presente nel pancreas può influenzare lo sviluppo dell’adenocarcinoma duttale pancreatico.
Anche i funghi giocano un ruolo importante nella tumorigenesi del carcinoma pancreatico. Infatti, la loro ablazione porterebbe ad un ritardo della crescita tumorale e ad un potenziamento dell’effetto chemioterapico della gemcitabina.
Verso il futuro…
Tutto ciò che è stato spiegato evidenzia l’impatto del microbiota sullo sviluppo del carcinoma pancreatico e l’impatto sulle risposte terapeutiche potrebbe essere una nuova sfida.
Ancora molti fattori devono essere presi in considerazione, tra cui l’impatto dei microbi intestinali sulla risposta alla terapia (dipendente e indipendente dal microbioma tumorale), fattori che hanno fornito le prove del loro ruolo in risposta all’immunoterapia e ad altri trattamenti per il cancro.
Ci sono anche potenziali effetti negativi degli antibiotici sulle risposte terapeutiche, come dimostrato nelle recenti segnalazioni di pazienti oncologici.
Inoltre, dobbiamo comprendere meglio la funzione e la filogenesi di questi microbi utilizzando approcci più completi per la caratterizzazione. Tuttavia, è chiaro che tali strategie avranno un impatto notevole sullo sviluppo di nuove terapie oncologiche ed in generale sulla medicina di precisione.
Maria Teresa Bilotta
Bibliografia
- Geller L.T. et al., Potential role of intratumor bacteria in mediating tumor resistance to the chemotherapeutic drug gemcitabine. Science. 2017.
- Smruti Pushalkar et al., The Pancreatic Cancer Microbiome Promotes Oncogenesis by Induction of Innate and Adaptive Immune Suppression. Cancer Discovery. 2018.
- Berk Aykut et al., The fungal mycobiome promotes pancreatic oncogenesis via activation of MBL. Nature. 2019.
- Mc Allister et al., The tumor Microbiome in Pancreatic Cancer: Bacteria and Beyond. Cancer Cell. 2019.
- https://it.wikipedia.org/wiki/Tumore_del_pancreas
