Microbiota intestinale: un nuovo tassello per comprendere la patogenesi dell’autismo

L’elevata prevalenza di disturbi gastrointestinali (GI) tra i pazienti con disturbi dello spettro autistico (ASD, Autism Spectrum Disorder) ha spinto gli scienziati a esaminare il microbiota intestinale come un presunto fattore scatenante nella patogenesi dell’autismo. Pertanto, molti studi hanno collegato la disbiosi microbica intestinale, frequentemente osservata nei pazienti con ASD, con la modulazione della funzione cerebrale e del comportamento sociale, ma si sa ancora poco su questa connessione e sul suo contributo all’eziologia dell’ASD.

Introduzione: Microbiota intestinale ed autismo

Il disturbo dello spettro autistico (ASD) è un disturbo del neurosviluppo tipico della tenera età, caratterizzato da compromissione della comunicazione, dell’interazione sociale e da comportamenti ripetitivi. Ad oggi, l’eziologia dell’ASD rimane ancora parzialmente sconosciuta, sebbene sia considerato come una condizione multifattoriale con una forte componente genetica. Infatti, circa il 10-20% dei pazienti mostra difetti genetici e anomalie cromosomiche. Vari geni ed RNA non codificanti nel cervello dei pazienti con ASD sono espressi in modo diverso rispetto agli individui con sviluppo neurotipico. In questo contesto, la componente genetica ancora inesplorata del microbiota intestinale potrebbe spiegare alcuni dei fattori ereditari di ASD.

Illustrazione schematica della comunicazione bidirezionale intestino-cervello
Figura 1 – Illustrazione schematica della comunicazione bidirezionale intestino-cervello [created in Biorender.com]

Sintomi gastrointestinali in pazienti con ASD

Risultati emergenti hanno rivelato un’alterazione nella composizione microbica intestinale nei bambini con ASD rispetto ai bambini con sviluppo neurotipico. Le funzioni neuropsicologiche, l’omeostasi intestinale e i disturbi gastrointestinali funzionali sono modulati dal microbiota intestinale attraverso il cosiddetto asse microbiota-intestino-cervello. I pazienti con ASD spesso presentano alterazioni microbiche che comportano carenza di enzimi digestivi, malassorbimento dei carboidrati, presenza di tossine batteriche, alterazione del metabolismo della serotonina e infiammazione. I principali sintomi gastrointestinali in pazienti con ASD includono dolore addominale, reflusso gastroesofageo, diarrea, flatulenza e costipazione, che si verificano in circa il 9-84% nei bambini con ASD.

Il legame tra disbiosi intestinale e autismo

Ci sono molte evidenze scientifiche per cui i ricercatori collegano lo sviluppo dei sintomi dell’ASD con la composizione microbica intestinale. Tra queste uno studio, pubblicato nel 2019 sulla rivista Cell, in cui i ricercatori hanno trapiantato il microbiota intestinale proveniente da donatori umani ASD e donatori con sviluppo neurotipico (TD) in topi germ-free riscontrando che la colonizzazione con microbiota ASD è sufficiente per indurre nei topo comportamenti ripetitivi e stereotipati, caratteristici dello spettro autistico. Inoltre, i topi colonizzati con microbiota ASD mostrano alterazioni dei geni rilevanti nell’autismo a livello cerebrale e una diversa abbondanza di Clostridiaceae, Lactobacillales, Enterobacteriaceae e Bacteroides rispetto ai topi TD. Anche numerosi studi clinici mostrano come i bambini ASD rispetto ai bambini neurotipici presentano una composizione microbica intestinale alterata con riduzione del rapporto Bacteroidetes/Firmicutes e altri squilibri microbici.

L’asse microbiota-intestino-cervello

Il microbiota intestinale è coinvolto in una comunicazione bidirezionale con il cervello. Questo dialogo consiste in segnali afferenti (trasmessi dal tratto gastrointestinale al cervello) e segnali efferenti (i quali partono dal cervello e si dirigono verso la parete intestinale). In questo percorso, il 90% delle fibre vagali tra il cervello e l’intestino sono afferenti, indicando che l’intestino è più un trasmettitore che un ricevitore di segnali.

Il microbiota intestinale può produrre molecole come la serotonina (5-idrossitriptamina,5-HT), l’acido γ-aminobutirrico (GABA) e l’acetilcolina, neurotrasmettitori che influenzano l’attività del sistema nervoso enterico (ENS) e centrale (SNC). La serotonina in particolare è uno dei neurotrasmettitori essenziali nella regolazione dell’umore e dell’attività gastrointestinale. Diversi microbi intestinali, come Escherichia spp., Enterococcus spp., Streptococcus spp., e Candida spp., sono coinvolti nella produzione di serotonina. Invece, Bifidobacterium spp. e Lactobacillus spp. hanno la capacità di produrre GABA, amminoacido che funge da principale neurotrasmettitore inibitorio del cervello. Un pattern alterato di GABA è considerato una caratteristica chiave della neurofisiologia dei pazienti con ASD; questa alterazione sfocia in uno squilibrio del rapporto eccitazione/inibizione nel cervello con cambiamenti nella comunicazione neurale.

Vie di segnalazione dipendenti dalla composizione del microbiota intestinale nei pazienti ASD

Una condizione di disbiosi comporta squilibri in numerose vie di segnalazione in pazienti ASD. Il microbiota e i suoi metaboliti modulano la funzione e l’integrità della barriera epiteliale intestinale. Pertanto, un cambiamento nella diversità microbica intestinale può influenzare l’integrità della barriera con conseguente aumento della permeabilità intestinale. Questa condizione può determinare un riversamento dei componenti microbici intestinali nel sangue, attivare l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) e stimolare le risposte immunitarie, producendo citochine come l’interferone-γ (IFN-γ), il fattore di necrosi tumorale α (TNF-α), l’interleuchina-1β (IL-1β) e l’interleuchina 4 (IL-4). Queste citochine immunitarie possono circolare e attraversare la barriera ematoencefalica (BBB), inducendo infiammazione sistemica e del sistema nervoso centrale (SNC).

Le potenziali prospettive terapeutiche dell’ASD modulano il microbiota intestinale

Data la crescente quantità di dati sul ruolo della disbiosi microbica intestinale nell’ASD, i ricercatori si stanno attualmente concentrando sulle strategie che modulano la comunità microbica intestinale come potenziale approccio terapeutico.

Gli antibiotici sono stati usati come possibile trattamento per i pazienti con ASD. Tuttavia, questi influenzano l’omeostasi intestinale prendendo di mira sia agenti patogeni che i batteri commensali, dunque non sono un’opzione ideale per la terapia a lungo termine per ASD.

Strategie più efficaci implicano l’uso di probiotici, prebiotici, interventi dietetici, trapianto di microbiota fecale (Fecal Microbiota Transplantation, FMT) e terapia di trasferimento fecale (Microbiota Transfer Therapy, MTT). L’FMT modifica la composizione del microbiota intestinale del paziente mediante trapianto fecale da donatori sani. L’MTT è molto simile, tuttavia coinvolge due settimane di trattamento antibiotico, una pulizia intestinale, assunzione di soppressore dell’acidità di stomaco e trapianto di microbiota fecale per circa 7-8 settimane.

Opzioni terapeutiche possibili per i pazienti ASD con sintomi gastrointestinali
Figura 2 – Opzioni terapeutiche possibili per i pazienti ASD con sintomi gastrointestinali [Fonte: Gastrointestinal involvement of autism spectrum disorder: focus on gut microbiota. Settanni CR et al.]

Conclusione

Sulla base delle prove scientifiche attuali, il coinvolgimento del microbiota intestinale nei disturbi gastrointestinali dei pazienti affetti da ASD è innegabile. Sono diversi i percorsi attraverso i quali il microbiota intestinale influenza il cervello, una comprensione più profonda di questi meccanismi potrebbe aprire nuove strade terapeutiche che permettano un trattamento più mirato e benefico dei pazienti con ASD, riducendo i sintomi correlati alla patologia e migliorando la qualità di vita dei pazienti.

Debora Rondinella

Bibliografia
  • Settanni CR et al., Gastrointestinal involvement of autism spectrum disorder: focus on gut microbiota. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2021 Jun;15(6):599-622. doi: 10.1080/17474124.2021.1869938. Epub 2021 Jan 5. PMID: 33356668. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33356668/
  • Alharthi A et al., The Human Gut Microbiome as a Potential Factor in Autism Spectrum Disorder. Int J Mol Sci. 2022 Jan 25;23(3):1363. doi: 10.3390/ijms23031363. PMID: 35163286; PMCID: PMC8835713.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35163286/
  • Sharon G et al., Human Gut Microbiota from Autism Spectrum Disorder Promote Behavioral Symptoms in Mice. Cell. 2019 May 30;177(6):1600-1618.e17. doi: 10.1016/j.cell.2019.05.004. PMID: 31150625; PMCID: PMC6993574. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31150625/
  • https://www.microbiologiaitalia.it/batteriologia/asse-intestino-cervello-psicobatteri-e-disordini-neuropsichiatrici/

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