Microbiota intestinale e rischio cardiovascolare: un nuovo metabolita batterico rinforza questa connessione

Rischio cardiovascolare: diverse patologie correlate, pochi target di diagnosi e terapia

Le patologie cardiovascolari rimangono al giorno d’oggi una delle principali cause di morte nei paesi occidentali. Affermazione che non dovrebbe coglierci di sorpresa. L’adozione di uno stile di vita sedentario caratterizzato da cattive abitudini alimentari, insomma il triste prodotto dell’attuale società consumistica, rappresenta una miniera a cielo aperto per il loro sviluppo.

Tuttavia, le malattie a rischio cardiovascolare, sebbene correlate tra di loro, sono caratterizzate da diversi tipi di biomarcatori patologici, vale a dire diversi parametri biochimici e metabolici correlati alle manifestazioni di rischio cardiovascolare (eventi trombotici, infarto del miocardio, ictus).

Ad esempio, i pazienti che soffrono di diabete di tipo due (T2DM), sono sicuramente soggetti a rischio, sebbene per questi ultimi il livello di glucosio nel sangue, normalmente utilizzato nella prognosi del rischio cardiovascolare, non sia il parametro ottimale.

Pertanto, sono necessari nuovi target biomolecolari che permettano di agire con trattamenti terapeutici più specifici ed efficaci.

Il ruolo del microbiota intestinale

In questo contesto, un aiuto potrebbe venire ancora una volta dal microbiota intestinale. La stretta relazione esistente tra una condizione patologica a rischio cardiovascolare e la funzionalità del microbiota intestinale è già ampiamente nota.

Quest’ultima si esplicita attraverso il controllo, da parte delle comunità batteriche, dei livelli di colesterolo nel sangue attraverso la regolazione delle funzioni biliari e la produzione di metaboliti batterici, tra cui il noto TMAO, ampliamente associato tanto a malattie cardiovascolari che renali.

La scoperta: un nuovo metabolita batterico

Uno studio recentemente pubblicato sulla prestigiosa rivisita scientifica Cell, evidenzia un nuovo protagonista del metabolismo batterico, coinvolto nella biochimica delle patologie cardiovascolari: la fenil-acetil-glutammina (PAGIn) a livello plasmatico.

I risultati di questa ricerca, condotta da Stanley L. Hazen, del Cleveland Clinic, un istituto di ricerca in Ohio (USA), hanno infatti dimostrato una stretta associazione della PAGIn con l’incidenza di eventi cardiaci. Lo studio è stato condotto in una coorte di 1162 soggetti diagnosticati con patologie cardiovascolari e particolarmente con T2DM.

L’interessante scoperta è stato ottenuta grazie ad un approccio di analisi omica dei dati, detto metabolomica untarget e ad una serie di esperimenti successivi di conferma in vivo ed in vitro.

L’aiuto delle scienze –omiche

La metabolomica untarget è una potente piattaforma analitica appartente alla scienza delle –omiche che consente l’identificazione di una enorme quantità di metaboliti associati ad un determinato fenotipo, in assenza di una previa conoscenza.

In sostanza, è possibile riconoscere strutture chimiche di analiti mai osservati in precedenza, il cui nome e cognome può essere predetto in base alla innumerevole quantità di informazioni disponibili in un database di metaboliti come riferimento.

Ovviamente, a questo approccio chiamato untarget o non-mirato, seguono degli esperimenti qualitativi e quantitativi più specifici che permettono di associare la struttura chimica identificata ad un metabolita concreto.

All’identificazione della PAGIn con il metodo della metabolomica untarget ne è seguita infatti la quantificazione con tecniche mirate di spettrofotometria di massa liquida (LC/MS/MS) in una coorte indipependente più numerosa.

PEGIn: dal metabolismo batterico alla funzione cellulare

La PEGIn è un riconosciuto prodotto del metabolismo batterico, derivante dall’assunzione dell’amminoacido fenilalanina (Phe), presente nella dieta. Il microbiota intestinale, ed in particolare un cluster di batteri specifici, identificato dai ricercatori, è in grado di convertire l’acido fenil-acetico in PEGIn attraverso la sua coniugazione con l’amminoacido glutammina (Gln) nell’uomo (Figura 1).

Schema riassuntivo del metabolismo della PEGIn
Figura 1 – Schema rappresentativo del meccanismo di azione della fenil-acetil-glutammina prodotta dal metabolismo batterico

Esperimenti di soppressione del microbiota intestinale tanto nell’uomo (attraverso un cockatail di antibiotici) come nei topi (con l’utilizzo di topi germ-free) causavano una drastica riduzione dei livello di PEGIn nel sangue, a conferma del ruolo chiave del microbiota nella produzione di questo metabolita e nel rischio cardiovascolare.

Una volta in circolazione, la PEGIn è coinvolta in una serie di meccanismi cellulari che promuovono l’aggregazione piastrinica, contribuendo alla formazione di coaguli di sangue quindi il rischio di trombosi (Figura 1).

Al fine di ottenere una maggiore comprensione del meccansimo cellulare di azione della PEGIn, in ricercatori hanno messo a punto una serie di esperimenti in vitro che hanno permesso l’identificazione dei recettori adrenergici α2A, α2B, and β2 coinvolti nella mediazione della reattività piastrinica.

Un risultato promettente per la prognosi e la terapia del rischio cardiovascolare

Un altro risultato interessante riguarda anche la capacità anti-trombotica osservata a seguito di una terapia antagonista con β bloccanti nei confronti dei recettori adrenergici su cui agisce la PEGIn. Un risultato incoraggiante per spiegare l’efficacia dei beta-bloccanti nella riduzione del rischio cardiovascolare in alcuni soggetti.

Si tratta di risultati molto promettenti non solo per una maggiore comprensione della relazione tra microbiota intestinale e rischio cardiovascolare, ma soprattutto, per l’identificazione di un nuovo potenziale biomarcatore di prognosi per quei soggetti in cui il controllo dei classici parametri biochimici di rischio non è sufficiente per ridurre l’incidenza di eventi cardiaci.

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