Il ruolo del microbiota intestinale nella malattia cronica renale

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Premessa

Il tratto gastrointestinale umano è un complesso ecosistema costituito da più di 10-100 miliardi di microrganismi che svolgono un ruolo importante nelle attività biochimiche e biologiche del nostro corpo.

Infatti, alterazioni nella composizione e/o funzione del microbiota intestinale (la cosiddetta disbiosi intestinale) sembrano esercitare un ruolo rilevante nella patogenesi di molte patologie, come l’infiammazione cronica, il diabete mellito, l’obesità, le malattie cardiovascolari e le malattie renali.

Nell’ambito della prevenzione, anche in nefrologia è necessario introdurre il concetto di microbiota come nuovo meta-organo.

Le importanti funzioni metaboliche svolte dal microbiota sono modificabili con la dieta, in quanto lo stesso utilizza carboidrati e proteine presenti nel lume intestinale.

Attraverso un processo di fermentazione, i carboidrati sono convertiti ad acidi grassi a catena corta (Short Chain Fatty Acids, SCFA), quali acetato, butirrato e propionato, che esercitano un´azione antinfiammatoria e protettiva sulla funzione immunitaria e sull’integrità della barriera intestinale.

Al contrario, i prodotti della fermentazione proteolitica, quali fenoli, indolo, ammine e ammonio, sono metaboliti potenzialmente tossici e riducono i livelli circolanti di SCFA.

Negli ultimi anni la ricerca ha concentrato l’attenzione sul concetto che esista una forte relazione tra alimentazione, microbiota e salute e, stante la plasticità del microbiota, che sia possibile impostare una terapia nutrizionale in grado di influenzare positivamente lo stato di salute, sia mantenendo una componente batterica fisiologica in stato di simbiosi sia ripristinando uno stato di simbiosi in una componente batterica in disequilibrio.

Pertanto, il microbiota intestinale può essere considerato come un nuovo target “olistico” per il trattamento nutrizionale e non farmacologico di una serie di condizioni patologiche, tra le quali la MRC (malattia renale cronica) merita una particolare attenzione.

Focus sulla malattia renale cronica

Nei pazienti con malattia renale cronica (chronic kidney disease o CKD o MRC) sono state evidenziate alterazioni della composizione del microbiota rispetto ai soggetti sani, con incremento di Proteobacteria, Enterobacteriacee e Clostridium a discapito di Lactobacillus e Bifidobacteria.

A tale stato di dismicrobismo, consegue un incremento del metabolismo proteolitico e della produzione di tossine uremiche.

La malattia renale cronica stessa favorisce modifiche del microbiota.

L’accumulo di urea nei liquidi corporei ne provoca la diffusione nel lume intestinale, dove è convertita in NH3 dalle specie ureasi-positive, e infine idrolizzata a idrossido di ammonio. Quest’ultimo provoca la distruzione delle “giunzioni occludenti”, con danno della barriera epiteliale e aumento della permeabilità intestinale, permettendo il passaggio in circolo di tossine batteriche.

Questo innesca un meccanismo infiammatorio cronico locale e sistemico che induce ulteriore danneggiamento della barriera epiteliale intestinale, mettendo in atto un circolo vizioso che favorisce anche la progressione del danno renale (Fig. 1).

Figura 1. Relazione tra uremia, intestino permeabile, disbiosi del microbiota e infiammazione sistemica nella malattia renale cronica (da Lau, Savoj, Nakata e Vaziri, 2018).

La tipica dieta occidentale ricca in grassi e proteine animali fornisce substrati quali tirosina, triptofano, colina e carnitina, selezionando le specie batteriche del microbiota intestinale a metabolismo proteico, con aumento di prodotti di degradazione quali p-cresil solfato (PCS), indoxil solfato (IS) e trimetil-ammina (TMA), trasformata a livello epatico in trimetilammina-N-ossido (TMAO) (Fig. 2).

Figura 2 – Principali vie metaboliche coinvolte nella produzione di tossine uremiche dai nutrienti a opera del microbiota intestinale (da Koppe et al., 2018, mod.).

Da quanto detto si evince quindi che alcuni batteri intestinali possono generare tossine uremiche che vengono assorbite nel sangue e normalmente vengono eliminati dal rene.

Tutti questi metaboliti batterici risultano sensibilmente aumentati nei pazienti con CKD e sono considerati marker di malattia.

Il p-cresil solfato e l’indoxil solfato sono stati correlati con un aumento della mortalità nei pazienti con CKD, e TMAO, noto fattore aterogeno, ed è stato associato a un aumento di eventi cardiovascolari.

Al contrario i carboidrati complessi come le fibre alimentari e i frutto-oligosaccaridi (FOS), ottenuti per idrolisi dell´inulina di origine vegetale, sono oggi riconosciuti come “prebiotici”, ossia capaci di modificare favorevolmente la composizione del microbiota intestinale, stimolando la crescita e l’attività metabolica di microrganismi benefici, quali Bifidobacteria e Lactobacilli.

Dati recenti mostrano che le concentrazioni sieriche di PCS e IS sono ridotte dall’assunzione orale di p-inulina nei pazienti con CKD in emodialisi.

Alimentazione come modulatore del microbiota

I recenti progressi nella nostra comprensione delle funzioni fisiologiche del microbiota intestinale e delle conseguenze patologiche della disbiosi hanno portato all’esplorazione di varie strategie per ripristinare lo stato di eubiosi.

La possibilità di intervento sul microbiota intestinale del paziente con MRC è stata recentemente esplorata in una serie di studi che, utilizzando probiotici e prebiotici, mirano alla riduzione del riassorbimento di lipopolisaccaridi (LPS), frammenti di DNA batterico e tossine uremiche.

Sulla base di questi nuovi concetti si può ipotizzare che l’alimentazione di tipo mediterraneo, ricca di carboidrati complessi e a basso contenuto di proteine animali, possa rappresentare lo schema nutrizionale ideale per il paziente con MRC, in grado di spostare il metabolismo intestinale verso una fermentazione di tipo saccarolitico con aumento della produzione di SCFA e riduzione della produzione di indoli e fenoli.

L’interessante prospettiva di ridurre l’assorbimento di tossine uremiche nella MRC per rallentare la progressione del danno renale e ridurre il rischio cardiovascolare, con un approccio nutrizionale e non farmacologico, è oggi non più un’utopia ma una vera sfida di questo millennio.

Le attuali strategie terapeutiche mirano a modulare il microambiente del colon nei pazienti con MRC, bloccare il LPS o attenuare l´infiammazione, assorbire le tossine uremiche ed i prodotti finali della degradazione microbica.

Pertanto, l’approccio nutrizionale innovativo e desiderabile nel paziente con MRC dovrebbe basarsi su un modello di alimentazione mediterranea a normale-basso contenuto proteico (0,8-0,6 g di proteine, prevalentemente vegetali/kg di peso corporeo) con l’aggiunta di una formulazione simbiotica (prebiotica/probiotica).

Le diete a bassissimo contenuto proteico riducono l’apporto di substrati per la degradazione proteica ed assicurano un ottimale introito di fibre alimentari, che aumentano la velocita di transito nel colon, diminuendo la produzione e l’assorbimento di tossine uremiche.

Conclusioni

L’ambiente intestinale risulta palesemente alterato nella malattia renale cronica a causa della dieta restrittiva e dell’afflusso di urea dalla circolazione, favorendo una popolazione microbica che genera tossine uremiche tra cui indoxil solfato, p-cresil solfato, TMAO, indolo-3 acido acetico e fenil-acetil-glutammina.

L’infiammazione intestinale e la rottura della barriera epiteliale promuovono i processi di traslocazione sistemica di questi sottoprodotti batterici con danno ossidativo diffuso allo stress cardiovascolare, sistema renale, eritropoiesi, minerale osseo e endocrino.

Livelli ematici di indossil solfato, p-cresile solfato e TMAO sono correlati, indipendentemente, con un aumentato rischio di mortalità.

Le strategie per correggere la disbiosi microbiotica sono un nuovo target terapeutico.

Mancano, attualmente, dati sulle linee guida dietetiche ottimali nella MRC che favorirebbero la crescita di un microbioma simbiotico evitando il sovraccarico di potassio e fosforo.

Piccoli studi clinici randomizzati con pre e probiotici hanno ha mostrato alcuni benefici in termini di riduzione dei livelli circolanti di tossine uremiche e miglioramento della qualità della vita, ma maggiori studi sono necessari per esaminare l’impatto sulla morbilità sia cardiovascolare che renale.

Recenti studi hanno descritto come la malattia del rene contribuisce alla disbiosi e come la disbiosi contribuisce alla progressione della malattia renale in relazione bidirezionale.

I progressi nelle tecniche di sequenza, la bioinformatica, e l’ampia applicazione della metabolomica ha ampliato notevolmente la nostra comprensione del ruolo del microbiota.

Pertanto, studi futuri dovrebbero concentrarsi sempre più sull’interazione dei geni microbici con il genoma umano e su aspetti legati al metabolismo del microbiota al fine di essere sfruttati per trattare con maggiore probabilità di successo la malattia renale cronica.

Bibliografia

  1. Vaziri ND, Wong J, Pahl M, et al. Chronic kidney disease alters intestinal microbial flora. Kidney Int 2013;83:308-15.
  2. Lau WL, Vaziri ND. The Leaky Gut and Altered Microbiome in Chronic Kidney Disease.J Ren Nutr 2017;27:458-461.
  3. Koppe L, Fouque D, Soulage CO. The role of gut microbiota and diet on uremic retention solutes production in the context of chronic kidney disease. Toxins (Basel) 2018;10(4). pii: E155.
  4. Kalantar-Zadeh, K., Tortorici, A.R., Chen, J.L., Kamgar, M., Lau, W.L., Moradi, H. et al. (2015) Dietary restrictions in dialysis patients: is there anything left to eat? Semin. Dial. 28, 159–168.
  5. Bellizzi V, Cupisti A, Locatelli F, et al.; “Conservative Treatment of CKD” study group of

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