Il termine microbiota si riferisce all’insieme di migliaia di miliardi di microrganismi localizzati a livello mucosale, in particolare intestinale, orale e vaginale, comunemente confuso con il termine microbioma che invece si riferisce all’insieme di tutti i geni presenti nel microbiota, di gran lunga superiore ai geni che compongono il genoma umano (circa 23.000 geni).
Microbiota come fonte di variabilità inter-individuale
In uno studio pubblicato su Cell Host & Microbe i ricercatori della Harvard Medical School hanno analizzato il DNA di oltre 3.500 campioni di microbioma umano ottenuti dal cavo orale e dall’intestino, individuando quasi 46 milioni di geni batterici, dei quali circa 24 milioni nel microbioma orale e 22 milioni in quello intestinale. Oltre ai geni condivisi in modo inter-individuale, coinvolti in molteplici funzioni quali modulazione del sistema immunitario e regolazione del metabolismo, più della metà di questi geni batterici è risultata specifica dell’individuo. In conseguenza di ciò, il microbiota rappresenta la principale fonte di variabilità inter-individuale tra gli umani, motivo per cui esso risulta un target chiave della medicina personalizzata. Ad oggi, soltanto alcuni progetti internazionali, come lo “Human Microbiome Project” ed il “MetaHIT” (Metagenomics of the Human Intestinal Tract), hanno iniziato a studiare tale variabilità.
Tutti i microrganismi che popolano il nostro corpo sono dei modulatori fondamentali dello stato di salute e di malattia. Alterazioni del microbiota conducono ad una condizione nota come disbiosi e sono state associate a svariate patologie (gastrointestinali, metaboliche, renali, oncologiche, ginecologiche), spesso a base infiammatoria, autoimmune o immuno-mediata.
Studi recenti, hanno dimostrato che il microbiota, e in particolare il microbiota intestinale che include oltre il 70% dei microbi del corpo umano, ha molteplici relazioni con le patologie oncologiche.
Effetti del microbiota sull’iniziazione e progressione dei tumori
Grazie alla sua capacità di modulare il metabolismo dell’ospite, l’infiammazione e l’immunità, il microbiota intestinale è coinvolto nell’inizio e/o nella progressione di vari tumori sia a livello delle barriere epiteliali che nei tessuti sterili, compreso il tumore gastrico, il cancro del colon-retto (CRC), il carcinoma epatocellulare (HCC), tumore del pancreas, melanoma e tumore al seno. Il microbiota intestinale comprende circa 3×1013 cellule batteriche che vivono in simbiosi con l’ospite; tuttavia, quando si verifica un’alterazione dell’equilibrio nell’ecosistema microbico, batteri commensali, denominati patobionti, possono espandersi e acquisire caratteristiche patogene aumentando la produzione di mediatori pro-infiammatori e creando un ambiente che favorisce la proliferazione delle cellule tumorali.
Numerosi studi indicano che la disbiosi del microbiota intestinale è strettamente correlata al cancro del colon-retto (CRC), uno dei tumori più comuni al mondo. La disbiosi comporta un’alterazione della permeabilità della barriera della mucosa intestinale: quest’ultima, in condizioni di eubiosi, ovvero equilibrio della composizione microbiotica, è formata da uno strato di cellule unite da ‘’giunzioni strette’’ e segrega il microbiota intestinale dalle cellule immunitarie; al contrario, in disbiosi la barriera mucosa intestinale risulta alterata, consentendo ai batteri commensali e ai mediatori pro-infiammatori di raggiungere il circolo sanguigno. Questa traslocazione innesca una cascata di reazioni biochimiche che promuovono l’infiammazione locale e sistemica e la proliferazione delle cellule tumorali: i pattern molecolari dei microbi invasori vengono riconosciuti dai TLR (Toll-like Receptor) espressi dalle cellule mieloidi-infiltranti promuovendo la produzione di citochine pro-infiammatorie, tra cui IL-23, che a sua volta attiva la produzione di IL-17A/IL-22 da parte delle cellule T le quali agiscono sulle IECs (intestinal epithelial cells) attivando il pathway NF-kB (fattore nucleare-kB)/STAT3 che si traduce in una proliferazione della cellula tumorale; la produzione di genotossine e metaboliti batterici (come H2S, hydrogen sulfide, e NOCs, N-nitroso compound), che inducono danni al DNA nelle IECs, contribuisce alla trasformazione cellulare; il tutto è aggravato da una condizione di stress ossidativo, causata dalla produzione di ROS (reactive oxygen species) e RNS (reactive nitrogen species) da parte di cellule infiammatorie (Fig. 2).
Il ceppo Fusobacterium nucleatum risulta quello maggiormente associato alla predisposizione al CRC, insieme a Bacteroides fragilis e Enterococcus faecalis.
Il microbiota intestinale influenza l’efficacia e la tollerabilità le terapie antitumorali
Oltre alla sua associazione con lo sviluppo del cancro, il microbiota ha un ruolo sia locale che sistemico nella modulazione della tossicità della terapia anti-tumorale. I microrganismi e gli enzimi microbici hanno un effetto diretto sull’assorbimento e il metabolismo dei farmaci, ma possono anche impattare la tossicità della terapia.
In uno studio pubblicato sulla rivista Nature Medicine i ricercatori dell’Università del Texas hanno riscontrato che i pazienti con melanoma avanzato trattati con ICIs (inibitori dei checkpoint immunitari) più suscettibili agli effetti collaterali gravi associati all’immunoterapia, presentavano uno squilibrio dell’ecosistema microbico con maggiore presenza di Bacteroides intestinalis e della molecola pro-infiammatoria IL-1β.
Il trattamento dei modelli murini con inibitori del recettore di IL-1β ha ridotto l’infiammazione senza compromettere l’effetto dell’immunoterapia. Questi risultati aprono promettenti prospettive per l’individuazione di biomarcatori da associare alla tossicità degli immunoterapici e sottolineano l’importanza dell’analisi del microbioma nella pratica clinica per ragioni terapeutiche.
Fecal microbiota transplantation: una nuova prospettiva terapeutica
Risultati di ricerca emergenti suggeriscono che il microbiota intestinale può modulare anche l’efficacia delle terapie contro il cancro, in particolare l’immunoterapia. La manipolazione delle popolazioni microbiche con intenti terapeutici è diventata un argomento di rilievo della ricerca sul cancro.
In questo scenario, il trapianto di microbiota fecale (FMT) si presenta come una terapia promettente per la gestione di diverse patologie, comprese le malattie infiammatorie intestinali, i disturbi metabolici e i tumori.
L’FMT è definito come il trasferimento di materiale fecale da un donatore sano nel tratto gastrointestinale di un ricevente con l’obiettivo di riequilibrare la flora microbica intestinale; esso rappresenta perciò un approccio di medicina di precisione basato sulla modulazione del microbiota.
Attualmente l’FMT è utilizzato in pratica clinica soltanto per il trattamento dell’infezione da Clostridium difficile (CDI), risultando più efficace del trattamento con l’antibiotico vancomicina; ultimamente, tuttavia, sta crescendo l’interesse del suo potenziale terapeutico per altre malattie, compresi i tumori.
Sono in corso trials clinici per valutare se l’FMT può rappresentare una pratica clinica idonea ad indurre il miglioramento nella risposta all’immunoterapia in pazienti oncologici. Uno studio clinico eseguito presso il Policlinico universitario ‘’A. Gemelli’’ di Roma ha mostrato come l’FMT eseguito tramite colonscopia in pazienti con carcinoma renale metastatico ha ridotto in maniera significativa la diarrea associata alla somministrazione di inibitori tirosin-chinasici (TKI).
In un trial di fase 1 pubblicato quest’anno sulla rivista Science, alcuni ricercatori hanno riscontrato come il trapianto di microbiota fecale in pazienti con melanoma metastatico refrattari all’immunoterapia anti-PD-1 fosse associato a cambiamenti favorevoli negli infiltrati delle cellule immunitarie e nei profili di espressione genica sia nella lamina propria intestinale che nel microambiente tumorale; i risultati del sequenziamento dell’rRNA16S, tecnica che permette di identificare le comunità microbiche intestinali a partire da un campione di feci, hanno dimostrato che la composizione del microbiota intestinale post-trattamento di tutti i riceventi differiva significativamente dalla loro basaline: le composizioni post-trattamento avevano una maggiore abbondanza relativa della famiglia Veillonellaceae, associata a una risposta favorevole all’immunoterapia, e una minore abbondanza relativa di Bifidobacterium bifidum, segnalato per la sua capacità di promuovere la tolleranza immunitaria attraverso la cellule T regolatorie.
La maggior parte della ricerca degli ultimi anni che studia l’impatto della modulazione del microbiota sulla terapia antitumorale ha utilizzato modelli murini e la traslazione di questi risultati sperimentali alla clinica è diventata una sfida per la comunità scientifica. L’obiettivo finale è quello di individuare le specie in grado di ridurre la tossicità sistemica e promuovere l’effetto terapeutico. In quest’ottica lo studio del microbiota appare come una promettente frontiera della medicina di precisione e personalizzata.
Debora Rondinella
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