Trapianto fecale, una speranza contro il melanoma

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Il trapianto fecale di microbiota migliora la risposta all’immunoterapia nei pazienti con il melanoma avanzato. Sono i risultati – ancora preliminari, ma incoraggianti – di due studi di fase I pubblicati su Science. Le due sperimentazioni allo Sheba Medical Center di Israele e al National Institute of Health in collaborazione l’università di Pittsburgh (NIH/UPMC) suggeriscono che una parte dei pazienti non responder all’immunoterapia potrebbe beneficiare del trasferimento dei batteri intestinali di un paziente responder. I dati riguardano per ora un piccolo numero di pazienti, ma si sommano a quelli di molti altri studi che hanno dimostrato un legame tra la composizione del microbiota e la risposta all’immunoterapia.

Trapianto fecale e immunoterapia

Sono quindi in corso studi per testare formulazioni probiotiche potenzialmente in grado di migliorare i risultati dell’immunoterapia contro il cancro. Ma tra i miliardi di batteri che popolano l’intestino, non è ancora chiaro quali attivano la risposta immunitaria e quali, invece, favoriscono la crescita del tumore. Esiste però una “scorciatoia”: il trasferimento di tutto il microbiota da un paziente responder a uno non responder. La bizzarra metodica si chiama batterioterapia o trapianto fecale. Il nome, poco attraente, è però decisamente accurato: il materiale di partenza, infatti, sono proprio le feci, una ricchissima fonte di batteri. La percentuale di massa batterica oscilla infatti tra il 25% e il 54%. Già in uso contro le infezioni da Clostridium difficile resistente agli antibiotici (Fig.1), il trapianto fecale si sta consolidando anche nelle terapie anticancro.

trapianto fecale
Figura 1 – Il trapianto fecale nel trattamento delle infezioni da Clostridium difficile (Kelly et al., 2015)

Immunoterapia, risposta variabile

L’immunoterapia, in particolare, è un trattamento che stimola il sistema immunitario ad attaccare le cellule tumorali. Messo a punto da pochi anni, ha già modificato profondamente i protocolli clinici per alcuni tipi di tumore in fase avanzata o metastatica – come il melanoma, il cancro al polmone o al rene – non curabili con le terapie tradizionali. La risposta all’immunoterapia è però molto variabile: a seconda del tipo di tumore e delle condizioni del paziente, oscilla tra il 12% e il 65%. In media, quindi, meno della metà dei pazienti risponde al trattamento.

Il ruolo del microbiota

La variabilità potrebbe dipendere anche dal microbiota intestinale. Nell’intestino umano risiedono migliaia di miliardi di batteri, oltre 1000 specie e più di 15000 ceppi differenti: un’impronta digitale microbica, diversa per ogni individuo, come il DNA. I meccanismi con cui il microbiota influenza la salute umana sono tanti, e per la maggior parte ancora poco conosciuti. Ma è noto ormai che la risposta a molti farmaci dipende proprio dai batteri intestinali, come dimostrano studi sul cancro, sul morbo di Parkinson e sulle malattie metaboliche.

Negli ultimi anni, i ricercatori hanno dimostrato che questa correlazione esiste anche per l’immunoterapia. Nulla di sorprendente: il microbiota, infatti, ha un ruolo centrale nello sviluppo del sistema immunitario e nella modulazione delle sue funzioni. Ad esempio, i pazienti che assumono antibiotici prima di sottoporsi all’immunoterapia hanno risposte mediamente più basse. I pazienti che hanno una maggiore diversità di specie batteriche intestinali, invece, hanno anche in media più probabilità di beneficiare della terapia.

trapianto fecale microbiota intestinale
Figura 2 – Il legame tra microbiota intestinale e sistema immunitario (Belkaid and Harrison, 2017)

Nel 2013, Giorgio Trinchieri e Romina Goldsmitz del National Cancer Institute osservarono lo stesso comportamento nei topi. Non era, dunque, una coincidenza: esisteva un nesso casuale tra l’assunzione di antibiotici e l’insuccesso della terapia. Qualche anno più tardi, nel 2016, Arthur Frankel e Andrew Koh, dell’università del Texas, sarebbero stati i primi a documentare il ruolo del microbiota nella risposta all’immunoterapia. Dimostrarono infatti che i pazienti responder hanno una composizione del microbiota intestinale diversa dai non responder. Il trapianto fecale potrebbe rappresentare quindi una speranza per i pazienti che non rispondono alla cura.

Batteri booster del sistema immunitario

Da allora, molti altri studi hanno confermato il ruolo del microbiota nella risposta ai farmaci immunoterapici, come l’anti-PD1 (un anticorpo diretto contro la proteina checkpoint PD1). Alcuni hanno anche identificato le specie batteriche più abbondanti nei pazienti responder (es. Bifidobacterium longum, Collinsella aerofaciens, Enterococcus faecium; Faecalibacterium prausnitziiBacteroides thetaiotaomicron, Holdemania filiformis; Akkermansia muciniphila).

I meccanismi sono in buona parte ancora sconosciuti. Le ipotesi principali sono che i batteri “buoni”:

  • avrebbero la capacità di innescare il sistema immunitario, grazie alle loro proteine – o antigeni – di membrana, simili a quelli di alcuni tumori;
  • potrebbero produrre metaboliti in grado di attivare alcune cellule immunitarie, come i linfociti;
  • potrebbero promuovere la maturazione delle cellule dendritiche, che danno inizio alla risposta immunitaria contro il tumore.

Trapianto fecale, gli studi clinici

Benché il trapianto fecale incontri ancora un certo scetticismo, anche tra alcuni addetti ai lavori, i due studi di fase I pubblicati a febbraio su Science documentano risultati promettenti. Nei prossimi mesi, apriranno la strada a sperimentazioni su scala più grande, che potrebbero coinvolgere diverse decine di pazienti. Per il momento, però, i dati riguardano solo 25 pazienti totali.

Il primo studio dello Shelba Medical Center in Israele ha riportato i dati raccolti sui primi 10 pazienti. Il secondo studio dell’NIH/UPMC ha arruolato invece 15 pazienti. In entrambi i casi, hanno partecipato pazienti con melanoma avanzato che non avevano risposto all’immunoterapia con anti-PD1. I soggetti hanno quindi ricevuto un trapianto fecale da donatori responder, che avevano ottenuto una remissione completa (nel primo studio) o parziale (nel secondo studio). Nel trial di Israele, 3 pazienti su10 hanno risposto alla terapia dopo il trapianto, uno con la remissione totale del tumore. Nel trial dell’NIH/UPMC 6 pazienti su 15 hanno mostrato una risposta parziale o completa.

I numeri sono bassi e forse è ancora presto per tirare le somme. Ma come ha sottolineato Jennifer McQuade, che studia i fattori che influenzano il successo dell’immunoterapia all’MD Anderson Cancer Center di Houston – e non ha preso parte a nessuno dei due studi – è raro che i pazienti non responder manifestino una risposta tardiva. Nella stragrande maggioranza dei casi, il tumore continua a progredire ed è necessario ricorrere ad altre terapie. Anche se entrambi gli studi mancano di un controllo negativo – ossia un paziente che non riceve il trattamento o che riceve le feci di un altro non responder – è probabile che in questo caso la remissione del tumore sia dipesa dal trapianto fecale.

Prospettive future

Tuttavia, meno della metà dei pazienti ha beneficiato del trattamento. Il risultato, in un certo senso, era atteso: questo tipo di terapie sono ancora sperimentali ed è difficile prevedere in anticipo su quali pazienti saranno efficaci. Nonostante le buone premesse, quindi, il successo del trapianto fecale è ancora modesto e con una grande variabilità tra i pazienti. Ma ci sono ampi margini di miglioramento.

Gli scienziati stanno cercando di identificare le specie batteriche chiave in grado di rinforzare la difese immunitarie e il loro meccanismo di azione. Il trapianto fecale, infatti, è una procedura laboriosa, che richiede uno screening approfondito dei donatori di feci per escludere la presenza di patogeni e può essere eseguito solo nei grandi centri ospedalieri accademici. Ma potrebbe essere sostituito, in futuro, dalla somministrazione di probiotici, ossia ceppi batterici specifici: una procedura meno invasiva e psicologicamente più accettabile per il paziente.

Fonti:

  • Erez N. Baruch, et al. (2021). Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients. Science, 371: 6529, pp. 602-609. DOI: 10.1126/science.abb5920;
  • Diwakar Davar, et al. (2021). Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti–PD-1 therapy in melanoma patients. Science371: 6529, pp. 595-602. DOI: 10.1126/science.abf3363;
  • Crediti immagine in evidenza: Ian Cuming / Getty Images / Ikon Images

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