Inibitori della Dipeptil-peptidasi-4 e trattamento del diabete

Diabete, informazioni generali

Il diabete è una malattia cronica caratterizzata dalla presenza di elevati livelli di glucosio nel sangue (iperglicemia) e dovuta a un’alterata quantità o funzione dell’insulina. L’insulina è l’ormone, prodotto dal pancreas, che consente al glucosio l’ingresso nelle cellule e il suo conseguente utilizzo come fonte energetica. Quando questo meccanismo è alterato, il glucosio si accumula nel circolo sanguigno. Nel seguente articolo andremo a vedere la funzione degli inibitori Dipeptil-peptidasi-4.

I due tipi di diabete

Esistono due forme di diabete:

Diabete di tipo 1: Riguarda circa il 10% delle persone con diabete e in genere insorge nell’infanzia o nell’adolescenza. Nel diabete tipo 1, il pancreas non produce insulina a causa della distruzione delle cellule ß che producono questo ormone. Quindi è necessario che essa venga iniettata ogni giorno e per tutta la vita. La velocità di distruzione delle ß-cellule è, comunque, piuttosto variabile, per cui l’insorgenza della malattia può avvenire rapidamente in alcune persone. Solitamente nei bambini e negli adolescenti, e più lentamente negli adulti (in questi rari casi si parla di una forma particolare, detta LADA: Late Autommune Diabetes in Adults).
Diabete di tipo 2: È la forma più comune di diabete e rappresenta circa il 90% dei casi di questa malattia. La causa è ancora ignota, anche se è certo che il pancreas è in grado di produrre insulina, ma le cellule dell’organismo non riescono poi a utilizzarla. In genere, la malattia si manifesta dopo i 30-40 anni. Numerosi fattori di rischio sono stati riconosciuti associarsi alla sua insorgenza. Tra questi: la familiarità per diabete, lo scarso esercizio fisico, il sovrappeso e l’appartenenza ad alcune etnie. Riguardo la familiarità, circa il 40% dei diabetici di tipo 2 ha parenti di primo grado (genitori, fratelli) affetti dalla stessa malattia, mentre nei gemelli monozigoti la concordanza della malattia si avvicina al 100%, suggerendo una forte componente ereditaria per questo tipo di diabete.

Sintomatologia

La sintomatologia di insorgenza della malattia dipende dal tipo di diabete. Nel caso del diabete tipo 1 di solito si assiste a un esordio acuto, spesso in relazione a un episodio febbrile, con sete (polidipsia), aumentata quantità di urine (poliuria), sensazione si stanchezza (astenia), perdita di peso, pelle secca, aumentata frequenza di infezioni. Nel diabete tipo 2, invece, la sintomatologia è più sfumata e solitamente non consente una diagnosi rapida, per cui spesso la glicemia è elevata ma senza i segni clinici del diabete tipo 1.

Incretine: GLP-1 e GIP

Prima di vedere come agiscono gli inibitori Dipeptil-peptidasi-4, è importante conoscere il ruolo delle incretine.

Le incretine comprendono un complesso sistema di peptidi coinvolti in modo diretto o indiretto nella regolazione di molteplici funzioni dell’apparato gastrointestinale e della secrezione degli ormoni pancreatici, in particolare insulina e glucagone. Per “incretina” si intende un peptide secreto in risposta all’ingestione di un pasto e che, a concentrazioni fisiologiche, è in grado di stimolare la liberazione di insulina. Circa l’80% dell’effetto incretinico viene attribuito a due soli ormoni: il gastric inhibitory polypeptide o, più modernamente, glucosemediated insulinotropic polypeptide (GIP) e il glucagonlike peptide (GLP)-1.

Oltre agli effetti pancreatici, le incretine esercitano numerosi effetti extra-pancreatici. Gli effetti di maggiore interesse si esplicano a livello del tessuto nervoso centrale, del fegato, dell’apparato gastro-intestinale (stomaco) e cardiovascolare.

Inibitori Dipeptil-peptidasi-4 (DPP-4)

Gli ormoni controllano momento per momento le funzioni del nostro corpo. I loro segnali devono variare rapidamente quando cambiano le condizioni. DPP-4 è un enzima, contribuisce a realizzare diverse regolazioni. Si trova infatti sulla superficie delle cellule di tutto il corpo e svolge più ruoli. Interagisce con molte proteine ed è essenziale nella segnalazione cellulare e nell’infiammazione. Inoltre disattiva numerosi ormoni, incluse le incretine, tagliando due amminoacidi (un dipeptide) dalla coda della loro catena proteica. Essendoci molte DPP-4 nel nostro organismo, le incretine (come GLP1 e GIP) possono circolare solo per pochi minuti prima di essere disattivate.

Meccanismo d’azione degli Inibitori Dipeptil-peptidasi-4

Gli inibitori Dipeptil-peptidasi-4 sono sostanze capaci di bloccare l’enzima DPP-4, che nell’organismo è capace di degradare molto rapidamente le incretine, rendendole inattive. Attraverso le sostanze in grado di inibire questo enzima, come appunto il Sitagliptin, è possibile prolungare considerevolmente la vita biologica delle incretine, aumentare il pool delle incretine attive e sfruttare quindi il conseguente aumento dello stimolo di secrezione insulinica derivante dalle incretine naturalmente secrete nel nostro corpo. Gli inibitori Dipeptil-peptidasi-4, si somministrano per via orale. Nel caso di Sitagliptin, il primo farmaco approvato per l’uso nel paziente diabetico di tipo 2 che agisce inibendo la DPP-4, è sufficiente assumere il farmaco una volta al giorno.

Gli inibitori DPP-4 differiscono dagli incretino–mimetici, il cui meccanismo di azione, come rivela il nome stesso, è di mimare l’azione delle incretine endogene. “Gli incretino-mimetici sono cioè sostanze che hanno una struttura molecolare e azioni biologiche simili al GLP-1 (la più importante delle incretine endogene) ma presentano modifiche strutturali che le rendono resistenti all’azione della DPP-4, quindi con una vita biologica più lunga rispetto alle incretine endogene. Essendo sostanze proteiche, vanno somministrate per via parenterale (iniezione sottocutanea), in molti casi più di una volta al giorno.

Il rischio di ipoglicemia con questi farmaci è estremamente basso e sovrapponibile a quello del placebo.
Un aumento del rischio di ipoglicemia si osserva solo quando in associazione con sulfoniluree. In questo caso è raccomandato l’uso di una dose inferiore di farmaco DPP-4 inibitore.

Inibitori Dipeptil-peptidasi-4 (DPP-4) e rischio di insufficienza cardiaca nel diabete di tipo 2

Gli Inibitori Dipeptil-peptidasi-4 (DPP-4) sono una classe relativamente nuova di agenti per il trattamento del diabete di tipo 2. Producono un effetto ipoglicemizzante attraverso l’aumento dei livelli plasmatici delle incretine. Risultati di studi randomizzati e controllati hanno evidenziato che gli inibitori della DPP-4 riducono i livelli di emoglobina glicata (HbA1c), non influenzano il peso corporeo, sono correlati a un basso rischio di ipoglicemia e non aumentano il rischio di eventi cardiovascolari.

La American Diabetes Association e la European Association for the Study of Diabetes hanno raccomandato questa classe di farmaci come trattamento di seconda linea per il diabete di tipo 2.

Un importante e recente trial (SAVOR-TIMI 53) ha riportato un aumento del rischio di ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca (Hazard ratio 1,27, IC 95% 1,07-1,51) con l’inibitore della DPP-4 Saxagliptin. La scoperta, inaspettata, ha sollevato preoccupazione trai professionisti e le autorità sanitarie. Nel 2014, la statunitense Food and Drug Administration (FDA) ha chiesto alla casa produttrice i dati dei trial clinici, per indagare la possibile associazione tra l’uso di Saxagliptin e l’insufficienza cardiaca. La FDA ha, poi, raccomandato ai pazienti di non interrompere l’assunzione di Saxagliptin. Inoltre ha raccomandato di consultarsi con il proprio medico per qualunque dubbio sulla terapia e, ai medici, di continuare a seguire le raccomandazioni per la prescrizione del farmaco, incluse nell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Successivamente, i trial EXAMINE, non hanno segnalato alcun effetto significativo sui ricoveri ospedalieri per insufficienza cardiaca.

Conclusioni

L’effetto degli inibitori Dipeptil-peptidasi-4 sul rischio di insufficienza cardiaca nei pazienti con diabete di tipo 2 rimane incerto. Dovuto al periodo di follow-up relativamente breve e la bassa qualità delle prove. Sia gli studi clinici controllati e randomizzati che gli studi di osservazione, tuttavia, suggeriscono che questi farmaci possono aumentare il rischio di ricovero in ospedale per insufficienza cardiaca, nei pazienti con malattie cardiovascolari preesistenti o con molteplici fattori di rischio per queste malattie.