Invecchiamento e telomeri

L’invecchiamento, è un processo graduale e fisiologico che riguarda tutti gli individui, vediamo come i telomeri sono implicati in questo evento.

L’invecchiamento può essere descritto come l’ultima fase dello sviluppo di un organismo, in cui avviene il declino progressivo della funzionalità di cellule e tessuti. Infatti, l’invecchiamento non è una malattia ma piuttosto uno stadio che affrontano gli organismi viventi, che porta alla morte.

schematizzazione dell'invecchiamento di una cellula — *Figura 1 – Schema dell’invecchiamento di una cellula*. *Nel tempo i processi fisiologici vengono alterati e perdono la propria funzione.* *[Fonte: sciencedirect.com]*

Questo avviene perché le cellule post-mitotiche, ovvero cellule funzionanti e ormai differenziate, perdono parte della loro funzione. In contemporanea, a rallentare è anche il meccanismo con cui queste vengono rimpiazzate, dando origine al fenomeno dell’invecchiamento.

Modello teorico dell’invecchiamento: Disposable Soma

Per spiegare la ragione evolutiva dell’invecchiamento e la correlazione con i telomeri, consideriamo prima di tutto la principale teoria alla base. Nel 1977 il biologo inglese Thomas Kirkwood formula la teoria del Disposable Soma, un modello teorico secondo il quale l’invecchiamento avviene perché alla base della vita di un individuo ci sono delle spinte evolutive contrastanti, che devono trovare un equilibrio (trade-off). In particolare, secondo Kirkwood un organismo ha a disposizione un numero limitato di risorse e di energia che deve allocare a svariate funzioni, bilanciandole: la sua crescita, la riproduzione, e il mantenimento del soma tramite le riparazioni del DNA o di altri danneggiamenti.

In quest’ottica, l’invecchiamento è dovuto a un trade-off che vede evolutivamente vincente l’investire energie in un individuo giovane e robusto nel periodo riproduttivo. Così si seleziona negativamente il tratto che va ad irrobustire un fenotipo ormai lontano dalla riproduzione. Questo ha come effetto l’avere una minor quantità di risorse da destinare ai meccanismi di riparazione dei danni cellulari, che causa in particolare l’accorciamento dei telomeri. Questo è il fenomeno della senescenza, in cui le cellule dopo un certo numero di replicazioni non sono più in grado di continuare a riprodursi.

La funzione dei telomeri

Per capire qual è ruolo dei telomeri nel processo dell’invecchiamento è fondamentale comprenderne le funzioni.

Introduzione e storia

I telomeri sono le porzioni terminali dei cromosomi, identificati sia nelle piante che negli animali già negli anni ‘30 da Barbara McClintock (biologa statunitense) e da Hermann Joseph Muller (medico e genetista statunitense). Con i loro studi sappiamo che le estremità dei cromosomi posseggono delle strutture particolari fondamentali per la stabilità dei cromosomi stessi. Infatti la parola “telomero” viene dal greco telos=’fine’ e da merοs=’parte’ e indica proprio la “parte terminale” del cromosoma.

struttura dei telomeri, sequenze terminali dei cromosomi — *Figura 2 – Struttura dei telomeri, le sequenze ripetute terminali dei cromosomi e l’enzima telomerasi (in blu). [Fonte: academic.oup.com]*

Questi hanno la funzione di impedire fusione delle estremità cromosomiche, e forniscono stabilità alla loro struttura. Inoltre, i telomeri sono correlati al processo dell’invecchiamento e sono essenziali per una corretta segregazione dei cromosomi omologhi durante i processi di divisione cellulare e anche in meiosi.

Questo è possibile grazie alla presenza di sequenze di DNA altamente ripetute. In particolare, nei vertebrati ritroviamo la sequenza TTAGGG ripetuta migliaia di volte. Inoltre, esistono delle proteine associate ai telomeri che concorrono al mantenimento degli stessi chiamate Telomere-Binding Protein.

Origine delle sequenze telomeriche

Perché si sono evolute queste sequenze ripetute nei cromosomi? Una caratteristica particolare degli eucarioti è proprio che possiedono cromosomi lineari, a differenza dei procarioti in cui sono circolari. Per questo motivo si sono dovuti evolvere dei meccanismi di protezione delle parti terminali dei cromosomi lineari, problema che invece non è presente negli organismi con cromosomi circolari.

Inoltre, ad ogni replicazione cellulare questa parte terminale si accorcia, fino ad arrivare ad un certo livello di accorciamento per cui non è possibile impedire tutti quei processi di distruzione del cromosoma tipici del DNA danneggiato.

L’accorciamento dei telomeri spiegato

Ma perché ogni volta che una cellula si replica le estremità dei telomeri si accorciano? E cosa c’entra l’invecchiamento con i telomeri? Per rispondere bisogna considerare che la replicazione del DNA è unidirezionale (5’-3’). In particolare, un filamento di DNA (veloce) riesce a replicarsi tutto in una volta mentre il cosiddetto filamento lento deve ogni volta iniziare la replicazione del DNA a partire da primer che si collocano nella forcella replicativa. Quando al termine del cromosoma si stacca questo primer, resta una porzione di DNA non replicata e questo fa sì che ad ogni ciclo replicativo la parte terminale dei cromosomi di accorci.

meccanismo di azione della telomerasi semplificato — Figura 3 – Meccanismo di azione della telomerasi in cui rimane una corta sequenza di DNA non replicata che causa l’accorciamento del telomero. [Fonte: The Cell Cycle. Principles of Control, David O Morgan (2007)]

Per ovviare a questo problema ci sono dei meccanismi implicati nel riallungamento dei telomeri che si attivano quando sono troppo corti. In particolare esiste un complesso ribonucleoproteico fondamentale perché questo processo avvenga: la telomerasi.

Questo enzima è dotato di attività di trascrittasi inversa in quanto utilizza come stampo, per l’allungamento del DNA, frammenti di RNA.

I telomeri nell’invecchiamento

In questo quadro, in che modo i telomeri concorrono all’invecchiamento? Fondamentalmente, nelle cellule somatiche la telomerasi viene poco espressa e perciò in esse non è presente il meccanismo per il riallungamento della sequenza ripetuta ai telomeri. Quindi, dopo un certo numero di replicazioni le cellule somatiche vanno in senescenza replicativa. A questo punto, non sono più in grado di replicare il proprio DNA e quindi arrestano il loro ciclo cellulare (in fase G₀). In secondo luogo, queste cellule ormai senescenti che hanno perso la loro funzione fisiologica, si accumulano dando così il fenotipo invecchiato.

La telomerasi invece è attiva nelle cellule germinali, nelle staminali ed anche nelle cellule tumorali. La mancata espressione della telomerasi nelle cellule somatiche sembra invece essere una condizione positiva perché minimizza il rischio di conversione in cellule tumorali. Il numero massimo di replicazioni raggiungibile dalle cellule somatiche prende il nome di Hayflick Limit.

Questo limite è correlato alla lunghezza dei telomeri e varia a seconda del tipo di cellula e da specie a specie. È anche a causa di queste differenze che diventano complessi gli studi su telomeri e invecchiamento. Quindi per condurre studi su questo fenomeno è fondamentale sperimentare su specie in cui ci siano poche di queste differenze per poter avere un campione consistente.

Conclusioni

Tra lunghezza dei telomeri e invecchiamento esiste una correlazione. Infatti, in organismi anziani l’insorgenza di senescenza cellulare aumenta all’aumentare dell’accorciamento dei telomeri. Quindi le strutture del complesso della telomerasi e le parti terminali dei cromosomi sono implicate nella senescenza cellulare ed è il loro malfunzionamento che tra le altre variabili porta all’invecchiamento.