ACE Inibitori

Gli ACE-inibitori sono farmaci che trovano impiego specialmente nella terapia dell’ipertensione arteriosa, del post-infarto del miocardio e dell’insufficienza cardiaca cronica. Questi farmaci sono inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE, ossia Angiotensin Converting Enzyme), che fa parte di una cascata regolatrice della pressione arteriosa (sistema renina-angiotensina-aldosterone).

Generalità sugli Ace-inibitori

La prima pietra per lo sviluppo degli ACE-inibitori venne posta nel 1956 da Leonard T. Skeggs, con la spiegazione della funzione dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE); a 14 anni dalla scoperta, il farmacologo Sergio H. Ferreira trovò che il veleno del serpente Bothrops jararaca causava in vitro inibizione di questo enzima, con il pentapeptide contenuto in questo veleno, il BPP_5a, venne subito isolato uno dei componenti attivi. Siccome il BPP_5a nell’organismo è molto instabile, cominciò quasi contemporaneamente la ricerca di un inibitore dell’enzima più potente e stabile. Un primo successo si ebbe nel 1971, con la scoperta dell’effetto ACE-inibente del nonapeptide teprotide, successivamente fu possibile chiarire la struttura attiva dei peptidi ACE-inibitori BPP_5a e teprotide. Nel 1974, è stato descritto per la prima volta l’ACE-inibitore captopril. La sequenza tripeptidica presente nel BPP_5a e composta dai tre amminoacidi triptofano-alanina-prolina è stata riconosciuta come componente attiva.

Gli ACE-inibitori si dividono a seconda della struttura chimica contenenti un gruppo:

sulfidrilico: captopril, zenofenopril, alcepril, pivalopril
carbossilico: enalapril, lisinopril, quinapril, ramipril (Fig.1)
fosfinico: fosinopril

*Figura 1 – Struttura chimica del ramipril* *Fonte [Wikipedia]*

Indicazioni e controindicazioni terapeutiche degli Ace-inibitori

Le principali indicazioni terapeutiche degli ACE-inibitori sono:

Ipertensione
Insufficienza cardiaca congestizia
Pregresso infarto del miocardio

Effetti nell’ipertensione

Gli effetti sono tutti legati alla riduzione:

della produzione di angiotensina I
dell’attività dei recettori angiotensina II
delle resistenze periferiche, della pressione arteriosa media, della diastolica e della sistolica

Gli effetti della riduzione non appariranno subito ma in modo ritardato, il fatto che ciò avvenga lentamente consente di avere riflessi barorecettoriali e cardiovascolari non compromessi, quindi non si avranno forti risposte compensatorie simpatiche o alterazioni significative della frequenza cardiaca o della concentrazione di adrenalina.

Effetti nell’insufficienza cardiaca

Gli ACEi:

riducono il postcarico e lo stress di parete
hanno effetto diuretico
riducono la frequenza e aumentano la gittata
riducono le resistenze renali
distendono le arterie
riducono la dilatazione ventricolare e la pressione polmonare
riducono il volume dei liquidi e la veno-dilatazione

Effetti nel diabete di tipo 1

Nei casi di diabete gli ACEi:

prevengono e rallentano la nefropatia
rallentano la retinopatia diabetica

Gravidanza ed allattamento

Gli ACE-inibitore non sono raccomandati in donne che sono in gravidanza poichè aumentato il rischio di danno fetale del rene e di inabilità congenite quali le deformità dell’arto e l’ossificazione cranica. Limitati dati di farmacocinetica dimostrano concentrazioni molto basse nel latte materno, sebbene queste concentrazioni sembrano essere clinicamente irrilevanti, l’uso in allattamento non è raccomandato per i neonati a causa del rischio ipotetico di effetti cardiovascolari e renali.

Meccanismo d’azione

Nel nostro organismo è presente l’ormone angiotensina II, che ha effetto vasocostrittore ed ipertensivo; gli ACE–inibitori, andando ad agire sul sistema renina–angiotensina, ne inibiscono il rilascio, con un conseguente effetto ipotensivo. Fisiologicamente l’attività simpatica renale libera renina, che a sua volta consente la trasformazione dell’ angiotensinogeno in angiotensina I, che viene poi convertita dall’ ACE in angiotensina II. Questa, come detto, provoca vasocostrizione e la liberazione di aldosterone che si attiva in caso di calo pressorio. Andando a bloccare l’enzima ACE (attraverso i farmaci ACE–inibitori), si impedisce la trasformazione di angiotensina I in angiotensina II e di conseguenza si blocca il rialzo pressorio. Inoltre l’enzima ACE è in grado di degradare la bradichinina, neurotrasmettitore che stimola la produzione di prostaglandine e ha effetto vasodilatatore. Gli ACE-inibitori potenziano quindi l’attività della bradichinina, che esercita a sua volta effetto ipotensivo.

Principi attivi e farmacocinetica

Esempi degli ACE-inibitore includono:

Benazepril
Fosinopril
Lisinopril
Captopril
Enalapril
Ramipril
Moexipril
Quinapril
Trandolapril

La maggior parte degli ACE-inibitori attualmente disponibili sono profarmaci, questo significa che questi dopo un assorbimento che va dal 20% fino al 100%, devono essere attivati nell’organismo da enzimi. I massimi livelli plasmatici delle forme attive vengono raggiunti dopo 1 – 8 ore e le emivite plasmatiche oscillano tra 2 e 40 ore; corrispondentemente varia anche la durata d’azione (8 – 48 ore). Tutti gli ACE-inibitori vengono eliminati soprattutto attraverso il rene, inoltre, il fosinopril, il moexipril e lo spirapril mostrano una consistente escrezione biliare.

Reazioni avverse ed interazioni

Gli effetti collaterali più comuni sono:

Vertigini
Cefalea
Iperpotassiemia (soprattutto in pazienti con insufficienza renale o diabete)
Tosse (secondaria all’aumento della bradichinina), a volte associata ad angioedema
Eruzioni cutanee

Associazioni Utili

tiazidico, una diidropiridina o un calcio-antagonista non diidropiridinico: aumento efficacia terapia antiipertensiva

Associazioni da Evitare

beta-bloccanti e verapamil o diltiazem: a causa del pericoloso effetto additivo su frequenza cardiaca e tempi di conduzione atrio-ventricolare ed intraventricolare
calcio-antagonisti, diuretici e beta-bloccanti: sovrapposizione dei meccanismi d’azione
sartani: per l’eccesso di effetti collaterali e per l’assenza di un’azione significativa sulla progressione verso l’insufficienza renale e sulla mortalità

Dr. Giosuè Ruggiano