Biguanidi: descrizione, principi attivi ed indicazioni terapeutiche

Generalità delle biguanidi

Le biguanidi sono farmaci ipoglicemizzanti orali, utilizzati nel trattamento del diabete di tipo 2. In particolare, sono indicate nei pazienti diabetici obesi poichè hanno anche un blando effetto anoressizzante. L’unica molecola attualmente in commercio, appartenente a questa classe di farmaci, è la metformina (fig. 1).

Struttura chimica della metformina
Figura 1 – Struttura chimica della metformina [Fonte: pharmamedix.com]

La scoperta delle biguanidi parte dalla Galega officinalis (fig. 2), una pianta utilizzata nel Medioevo per trattare i sintomi ora attribuiti al diabete di tipo 2. I principi attivi responsabili degli effetti erano le guanidine e le galegine. Nel 1918, studi su animali dimostrarono che la guanidina possedeva attività ipoglicemizzante; tuttavia, era troppo tossica per l’uso clinico. L’attenzione, quindi, si spostò sui derivati sintetici di questi composti naturali. Nel 1929, l’americano George Ungar sintetizzò le prime biguanidi ma la svolta avvenne solo negli anni ’50.

Galega officinalis
Figura 2 – Galega officinalis [Fonte: wikipedia.org]

Nel 1957, infatti, il medico e farmacologo clinico Jean Sterne pubblicò i risultati di uno studio sulle proprietà antidiabetiche di diverse biguanidi. Tra queste, scelse la dimetilbiguanide (attuale metformina) per lo sviluppo clinico e propose il nome “Glucophage“, ossia “mangiatore di glucosio”. In realtà, le altre biguanidi, ossia fenformina e buformina, erano più potenti della metformina ed inizialmente hanno goduto di maggior successo; verso la fine degli anni ’70, però, sono state ritirate nella maggior parte dei paesi, a causa della loro associazione con l’acidosi lattica.

Indicazioni e controindicazioni terapeutiche

Le biguanidi sono indicate nel trattamento del diabete di tipo 2, in particolare nei pazienti in sovrappeso, quando il regime alimentare e l’esercizio fisico da soli non bastano per un adeguato controllo della glicemia. La metformina è il farmaco di prima scelta dopo il fallimento del regime alimentare; può essere usata in monoterapia oppure in combinazione con altri antidiabetici orali, come le sulfaniluree, o con l’insulina. La metformina è controindicata nei seguenti casi:

  • insufficienza e/o disfunzione renale poichè il farmaco non viene eliminato in maniera adeguata ed accumulandosi espone il paziente ad un aumentato rischio di acidosi lattica;
  • insufficienza cardiaca, respiratoria o epatica;
  • allattamento, in quanto il farmaco viene escreto nel latte materno e potrebbe avere potenziali effetti collaterali per la salute del neonato.

Meccanismo d’azione della metformina

La metformina è anche definita “farmaco euglicemizzante” poichè non provoca diminuzione della glicemia in soggetti non diabetici: questo perchè non agisce stimolando la secrezione di insulina ma potenziando l’azione dell’insulina già presente. Il meccanismo d’azione della metformina non è ancora del tutto chiaro ma si ritiene che la sua attività antiperglicemica agisca su più livelli:

  • inibisce la gluconeogenesi e la glicogenolisi, a livello epatico;
  • a livello muscolare e del tessuto adiposo, stimola l’utilizzo di glucosio, aumentando la sensibilità all’insulina;
  • a livello intestinale, ritarda l’assorbimento di glucosio.

Inoltre, la metformina migliora il quadro lipidico del paziente, tramite la riduzione dei livelli di colesterolo, LDL e trigliceridi e riduce l’appetito provocando una lieve perdita di peso. Infine, poiché agisce anche senza l’intervento dell’insulina non provoca aumento ponderale. Per tali effetti è particolarmente indicata nei soggetti in sovrappeso e/o con obesità resistente.

Principi attivi e farmacocinetica delle biguanidi

La classe delle biguanidi comprende diversi principi attivi (fig. 3) ad attività antidiabetica. Tutte le molecole hanno in comune due gruppi guanidinici e le differenze farmacologiche sono dovute alla diversa catena laterale non polare. Fenformina e buformina non sono più utilizzate nella maggior parte dei paesi a causa dell’alto rischio di acidosi lattica, fatale nel 50% dei casi.

Struttura chimica dei composti naturali guanidina e galegina e dei loro derivati sintetici
Figura 3 – Struttura chimica dei composti naturali guanidina e galegina e dei loro derivati sintetici [Fonte: storiadellamedicina.net ]

La metformina è somministrata per via orale partendo da una dose iniziale di 1 g al giorno che poi viene adeguata dal medico in base alla glicemia. Comunque, la dose massima raccomandata è di 3 g al giorno. E’ assorbita principalmente a livello dell’intestino tenue ed ha un’emivita di circa 6 ore. Ha la particolarità di non legarsi alle proteine plasmatiche e non viene metabolizzata dal fegato. Infine, viene escreta nelle urine come composto attivo.

Reazioni avverse ed interazioni

Gli effetti collaterali più comuni, associati all’assunzione di metformina, sono a carico dell’apparato gastro-intestinale: nausea, vomito, diarrea, dolori addominali e perdita dell’appetito. In genere, tali sintomi si verificano all’inizio del trattamento per poi scomparire spontaneamente o, se necessario, riducendo il dosaggio del farmaco. Molto raramente possono verificarsi:

  • riduzione dell’assorbimento di vitamina B12;
  • reazioni cutanee come eritema, prurito, orticaria;
  • ridotta funzionalità epatica o epatite, che si risolvono interrompendo la terapia.

Un effetto collaterale molto raro ma grave è l’acidosi lattica, una complicanza metabolica che può verificarsi principalmente in pazienti con una insufficienza renale significativa. Uno dei meccanismi d’azione della metformina è l’inibizione della catena respiratoria mitocondriale che riduce la conversione di lattato a piruvato (substrato della gluconeogenesi). Di conseguenza, la metformina provoca un accumulo di acido lattico che può portare ad acidosi nei pazienti con insufficienza renale, dal momento che in tali soggetti la metformina non viene escreta correttamente. Comunque, l’incidenza di acidosi lattica associata alla metformina è di 3 casi su 100.000 pazienti/anno, ossia circa 10 volte inferiore rispetto alla mortalità dovuta a ipoglicemia severa indotta da altri antidiabetici, come le sulfaniluree. In ogni caso, in tutti i pazienti in terapia con metformina, la funzione renale deve essere monitorata attentamente.

Riguardo alle interazioni, è necessario interrompere il trattamento con metformina se il paziente deve sottoporsi ad esami radiologici con mezzi di contrasto iodati. La loro somministrazione, infatti, può portare ad insufficienza renale e quindi aumentare il rischio di acidosi lattica. La terapia può essere ripresa 48 ore dopo l’esame e solo dopo aver controllato la funzionalità renale. Tra i farmaci, possono creare interazioni:

  • glucocorticoidi, che hanno un’attività iperglicemica intrinseca;
  • ACE-inibitori, che possono ridurre la glicemia;
  • diuretici, specialmente i diuretici dell’ansa, che possono aumentare il rischio di acidosi lattica poichè riducono l’attività renale.

Metformina e cancro

Diversi studi hanno evidenziato che i pazienti con diabete di tipo 2 in terapia con metformina hanno un rischio di cancro significativamente più basso rispetto a quello osservato in pazienti che non hanno mai utilizzato metformina. Il farmaco, quindi, avrebbe un effetto protettivo correlato probabilmente al suo complesso meccanismo d’azione. Partendo da questo presupposto, un recente studio italiano ha valutato la combinazione di una dieta ipoglicemica e metformina per bloccare la crescita tumorale.

Gli scienziati hanno scoperto che la metformina abbinata al digiuno intermittente è in grado di compromettere la “plasticità metabolica” tipica delle cellule tumorali. Tali cellule, infatti, per sopravvivere sono in grado di sfruttare sia la glicolisi che la fosforilazione ossidativa; nello studio,quindi, sono stati usati il digiuno intermittente, per ridurre la disponibilità di glucosio e la metformina, per inibire la fosforilazione ossidativa. Questa combinazione ha innescato una reazione a catena che ha portato alla morte cellulare e alla riduzione della crescita tumorale. Gli studiosi hanno anche dimostrato che tale risposta è mediata dalla proteina PP2A che agisce come soppressore tumorale. Partendo dai promettenti risultati ottenuti in laboratorio, a breve partirà la sperimentazione clinica per valutare la tollerabilità e l’efficacia della combinazione anche nell’uomo.

Fonti

  • Bailey C. and Day C. “Metformin: its botanical background”. Pract Diab Int. 2004; 21:115-117
  • Sessa C. et al. “Metformina e rene”. G Ital Nefrol. 2016; 33 (3)
  • www.aifa.gov.it
  • Elgendy M. et al. “Combination of hypoglycemia and metformin impairs tumor metabolic plasticity and growth by modulating the PP2A-GSK3beta-MCL-1 axis”. Cancer Cell. 2019; 35:798-815
  • Scarpello J.H. and Howlett H.C. “Metformin therapy and clinical uses”. Diab Vasc Dis Res. 2008; 5:157-167

Crediti immagini

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