Perchè l’amitriptilina non è la prima scelta?

Generalità: Approccio farmacologico alla depressione

La depressione è la malattia del secolo e ad oggi una cura definitiva non è stata ancora stabilita. Diversi sono stati gli studi scientifici effettuati sui processi depressivi, ed altri ancora sono in corso di sviluppo. Esiste sicuramente una correlazione tra il processo patologico depressivo e la trasmissione centrale di neurotrasmettitori specifici. Quello di cui ci occuperemo oggi non è l’analisi della fisiopatologia della malattia, bensì l’approccio farmacologico ad essa.

Gli specialisti si trovano spesso a dover affrontare delle decisioni importanti per il destino terapeutico del paziente. In tal senso, la scelta dell’antidepressivo giusto non è un processo facile per i medici.

pillole
Figura 1- Il consumo di farmaci per la cura della depressione è notevolmente aumentato negli ultimi decenni

Essa dipende prima di tutto dall’indicazione, in quanto non tutte le condizioni cliniche rispondono equamente a tutti gli antidepressivi. Nel trattamento della depressione maggiore, risulta difficile stabilire se un antidepressivo sia più efficace di un altro. Dunque, a tale scopo, vengono considerati altri fattori quali:

  • Costo del farmaco;
  • effetti collaterali;
  • disponibilità;
  • potenziali interazioni farmacologiche;
  • anamnesi positiva di risposta o meno alla terapia;
  • preferenza del paziente;
  • età;
  • sesso;
  • stato di salute.

Facendo dei piccoli esempi, sappiamo che i pazienti anziani tollerano meno gli effetti anticolinergici degli antidepressivi triciclici.

D’altro canto, gli effetti inibitori della fluvoxamina sul CYP3A4, può complicare il processo di scelta in quanto presenta interazioni importanti con altri farmaci assunti dal paziente anziano.

Alcune evidenze cliniche, indicherebbero una maggiore responsività da parte di pazienti di sesso femminile nei confronti di farmaci serotoninergici più che ad antidepressivi noradrenergici o triciclici, ma non vi è mai stata una conferma definitiva in tal senso.

I pazienti che presentano glaucoma ad angolo chiuso, non dovrebbero assumere farmaci noradrenergici in quanto possono avere esacerbazioni della malattia, inoltre sappiamo che sia bupropione che altri antidepressivi abbassano la soglia epilettica in pazienti affetti da epilessia.

Gli SSRI ovvero gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, risultano essere dei farmaci abbastanza sicuri. Essi presentano un ottimo profilo di sicurezza ed efficacia nel trattamento della depressione, inoltre la loro popolarità si deve alla facilità di utilizzo e tollerabilità in caso di sovradosaggio. La posologia alla quale vengono utilizzati è la stessa dose terapeutica per la maggior parte dei pazienti, cosicchè non si impone una titolazione del farmaco.

Altri farmaci, come gli SNRI o  inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina, bupropione e mirtazapina sono i farmaci che vengono scelti per il trattamento della depressione maggiore.

Nello specifico, mirtazapina, bupropione e nefazodone sono antidepressivi con il minor impatto sulla funzione sessuale ed è per questo che vengono prescritti.

Si deve tener presente che il bupropione non viene indicato per i disturbi d’ansia e per questo motivo potrebbe essere scarsamente tollerato. Le sue indicazioni sono nel trattamento della depressione maggiore inclusa quella stagionale. Usi off-label vedono il bupropione usato contro l’ADHD o sindrome ipercinetica o disturbo da deficienza di attenzione e iperattività.

La mirtazapina, risulta essere ancora in uso per il trattamento della depressione maggiore, anche se le sue spiccate proprietà antistaminiche ne hanno contribuito ad un utilizzo occasionale come ipno-induttore e come terapia adiuvante ad altri antidepressivi.

Il nefazodone non è più in uso in quanto risulta essere tossico.

Esistono anche altre due categorie di farmaci antidepressivi che non sono stati citati, e sono:

  • IMAO
  • Antidepressivi Triciclici

Entrambi questi farmaci sono relegati a trattamenti di seconda o di terza scelta per la depressione maggiore. Questo è avvenuto, perchè presentano una letalità se sovradosati, e dunque richiedono una titolazione per raggiungere la dose terapeutica. Inoltre presentano pericolose interazioni farmacologiche, e diversi effetti collaterali. Un loro utilizzo è riservato a quei pazienti che non hanno precedentemente risposto ad altre molecole. Bisogna tener conto di un aspetto estremamente affascinante della farmacologia. Ogni farmaco ha un suo effetto singolare, e soprattutto nell’approccio ai disturbi centrali, si è notato come ogni molecola presenta una particolare caratteristica.

Nella pratica clinica, è stata stabilita una certa azione per ogni tipologia di farmaco:

  • SSRI ed antidepressivi triciclici altamente serotoninergici, come la clomipramina, sono efficaci nel disturbo ossessivo compulsivo, dove invece i noradrenergici si sono dimostrati inefficaci.
  • Bupropione e nortriptilina sono efficaci nella cessazione della dipendenza da fumo, mentre gli SSRI non si sono dimostrati efficaci.

Dopo questa introduzione all’approccio farmacologico alla depressione, ed ai relativi utilizzi delle singole categorie di farmaci, tratteremo nello specifico un antidepressivo appartenente alla categoria degli antidepressivi triciclici: l’amitriptilina.

Principio attivo

amitriptilina
Figura – 2 Formula di struttura dell’amitriptilina

L’amitriptilina è un antidepressivo triciclico o TCA a struttura aminica terziaria a nucleo dibenzocicloeptadienico, con una catena propilenica legata all’anello centrale. Il raggrumanto diarilpropilenamico della molecola la rende sensibile a fenomeno foto-ossidativi; per tale motivo le sue soluzioni, come sale cloridrato, devono essere tenute al riparo dalla luce del sole al fine di evitare la sua conversione in un chetone, con conseguente precipitazione. 

Il farmaco viene facilmente assorbito a livello gastrointestinale ed il suo principale metabolita attivo è la nortriptilina, che insieme alll’amitriptilina raggiungono anche il latte materno.

Il 65 % della molecola viene metabolizzata mediante una reazione di N-demetilazione ad opera di CYP2D6, che la converte in nortriptilina, o ancora per idrossilazione che la trasforma nel suo metabolita E-10-idrossi. 

La molecola presenta un’affinità simile sia per i trasportatori serotoninergici che noradrenergici.

Meccanismo d’azione

Antidepressivi Triciclici
Figura 3 – Meccanismo d’azione degli antidepressivi triciclici

Il meccanismo d’azione dei TCA non è ancora noto del tutto, ma è possibile affermare che essi interagiscono come inibitori nei confronti di NET e SERTI, ovvero i trasportatori della noradrenalina e della serotonina. I metaboliti secondari del farmaco, presentano una concentrazione più alta rispetto al farmaco originale, probabilmente per la sua veloce metabolizzazione da parte del CYP2D6. A livello farmacologico, i metaboliti secondari, interagiscono con maggiore frequenza con trasportatori serotoninergici, lasciando una selettività noradrenergica al farmaco principale. Durante le terapie croniche con questi farmaci si generano spesso dei fenomeni di downregulation recettoriale, con una conseguente ipersensibilità nei confronti dei neurotrasmettitori, le cui concentrazioni risultano elevate a livello post-sinaptico.

La principale azione del farmaco risulta essere quella finalizzata all’aumento di noradrenalina e serotonina nello spazio sinaptico.

Applicazioni terapeutiche

L’amitriptilina è utilizzata per il trattamento della depressione.

In particolare le indicazioni terapeutiche dei diversi antidepressivi appartenenti a questa classe (TCA) sono diverse e specifiche per ogni molecola. La particolarità di questa categoria, risiede nel fatto di essere degli inibitori non selettivi. Questa inibizione mista di NET e SERT esplica benefici con meccanismi paralleli ed indipendenti.

Vengono principalmente come seconda o terza scelta per la cura della depressione in soggetti che non tollerano SNRI o SSRI.

Effetti collaterali ed interazioni farmacologiche

amitriptilina
Figura 4 – Gli antidepressivi presentano numerosi effetti collaterali

I principali effetti dell’amitriptilina si esplicano come conseguenza del suo effetto anticolinergico, antistaminico e anti alfa1-adrenergico.

In particolare devono essere considerati due effetti collaterali, in seguito a sovradosaggio del farmaco o nei metabolizzatori lenti che presentano un’aumentata concentrazione del farmaco in circolo:

  • Cardiotossicità 
  • Aumento frequenza convulsioni per inibizione dei canali del sodio

La molecola può inoltre interagire con diverse classi di composti, in particolar modo essa le interazioni farmacologiche pericolose sono:

  • TCA a struttura terziaria (es. Amitriptilina) + SSRI o altri farmaci serotoninergici = SINDROME SEROTONINERGICA
  • TCA a struttura terziaria ( es. Amitriptilina) + IMAO = SINTOMI SEROTONINERGICI PIU’ SEVERI
  • TCA a struttura terziaria + anticolinergici = effetti additivi anticolinergici come COLON SPASTICO.

Nella tabella sottostante elenchiamo i principali consigli da dare al paziente che si appresta ad effettuare una terapia antidepressiva con TCA secondari, per comprendere le potenti interazioni che hanno questa categoria di farmaci.

Tabella Consigli paziente depressivo
Figura 5 – Le Informazioni utili da fornire al paziente in cura con TCA secondari sono le stesse per i pazienti in cura con TCA terziari.

Conclusioni

La cura della depressione è una pratica molto difficile sia per lo specialista che si approccia a prescriverla ed inquadrarla, che per il paziente.

L’inquadramento dei sintomi depressivi e conoscere le azioni specifiche e peculiari di ogni categoria farmacologica risulta essere un buon inizio per una terapia vincente. Per questa ragione vi è la necessita di una conoscenza approfondita della materia per garantire per quanto possibile un successo terapeutico.

Gli studi sperimentali in corso permetteranno, con il tempo, di raggiungere nuovi target farmacologici modificando l’approccio alla malattia, ridimensionandone gli effetti collaterali e garantendo una compliance elevata del paziente.

Fonti

  • Katzung, Masters , Trevor, Farmacologia Generale e Clinica XI edizione Americana
  • Foye’s Principi di chimica farmaceutica 
  • Depression. National Institutes of Health Publication 00-3561-2000
  • Real men; Real depression NIH Publication 03-4972-2003
  • pharmaddicted.wordpress.com

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