Tacrolimus, molecola usato in caso di trapianti

Talvolta in seguito a trapianti d’organo possono verificarsi rigetti. Subito dopo l’operazione si iniziano le cure immunosoppressive per evitare queste spiacevole situazioni. Il rigetto è dovuto al sistema immunitario del soggetto che riconosce come estranee le cellule che sono state impiantate. In questo modo, il nuovo organo, viene attaccato dal sistema immunitario dell’ospite per essere “ucciso”. Ovviamente il nosotro organismo ha come unico interesse a salvaguardare se stesso. Ecco perchè vengono somministrate gli immunosoppressori.

Il tracolimus è un immunosoppressore, anche noto come FK-506. Solitamente è usato per il trattamento del rigetto allogenico resistente al posto di altri medicinali immunosoppressivi. A volte trova impiego anche nel trattamento della malattia di Crohn e della dermatite atopica di grado moderato-severo. In questo ultimo caso è usato sotto forma di crema.

Figura1- Molecola tacrolimus — *Figura 1 – molecola tacrolimus*

La molecola ha forma empirica C₄₄H₆₉NO₁₂•H₂O. Si presenta come cristalli bianchi o polvere cristallina, insolubile in acqua, ma solubile in etanolo e molto solubile in metanolo e cloroformio.

Farmacodinamica del tacrolimus

La molecola è un macrolide, ottenuto dal brodo di fermentazione dello Streptomices tsukubaensis. A livello molecolare c’è un’interazione mediata dalla proteina citosolina FKB-12. Il complesso FKBP12-tacrolimus si lega in modo specifico e competitivo alle calcinieurine, inibendole. Ci sarà un blocco del meccanismo di trasduzione del segnale delle cellule T.

Scopo del tacrolimus è quello di inibire l’attivazione dei linfociti T e la proliferazione dei linfociti B dipendenti dai T-helper, ma anche IL-2, IL-3 e γ-interferone.

In parole povere di forma un complesso tra molecola e recettore che permette una minore produzione di risposta immunitaria contro l’organo trapiantato.

Meccanismo d'azione tacrolimus — *Figura 2 – Meccanismo d’azione tacrolimus [Fonte:* https://wchh.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/pdi.2209]

Farmacocinetica del tacrolimus

Assorbimento

Il tacrolimus viene somministrato per via orale, in genere sotto forma di capsule da assumere due volte al giorno. Il picco massimo del farmaco si ha dopo 1-3 ore dalla somministrazione (Cmax). Si è dimostrato che l’assorbimento migliora in condizioni di digiuno.

Metabolismo ed eliminazione

Nei pazienti riceventi trapianto di fegato, i metaboliti principali del tacrolimus nel sangue e nelle urine sono quelli ottenuti da reazioni di demetilazione; nella bile quelli ottenuti per idrossilazione. La molecola presenza clerance bassa. Si lega notevolmente alla proteine plasmatiche (>98%), soprattutto glicoproteina ed albumina.

Il tacrolimus viene escreto principalmente con le feci e solo in minima parte (2%) con le urine.

Effetti collaterali

Il tacrolimus, come tutti i farmaci può dare reazioni allergiche. Quindi è importante dare informazioni allo specialista riguardo eventuali casi di allergia ad altri farmaci e in caso di malessere, gonfiore dopo la somministrazione, dispnea o faringite, avvisare subito il medico per evitare qualsiasi problema.

Gli effetti collaterali possono essere diversi. Può aumentare il rischio di tumori alla pelle, ma anche aumentare la pressione del sangue e si può incorrere nello sviluppo del diabete. Inoltre può aumentare il rischio di infezioni anche gravi.

Fra gli altri suoi possibili effetti avversi sono inclusi:

cefalea
tremori
costipazione, diarrea
nausea e vomito
bruciori allo stomaco
perdita dell’appetito
insufficenza renale
capogiri, convulsioni, alterazioni della coscienza,
anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitosi
dolore alla schiena o alle articolazioni
bruciori, intorpidimenti, dolore o pizzicore a mani o piedi.

*Figura 3 – Interazione dei farmaci con il cibo*

Interazioni

Pompelmo
Ciclosporina, entrambe le molecole danno un effetto sinergico di immunosoppressione. Si può verificare un aumento della nefrotossicità (ovvero la tossicità a carico dei reni);
aminoglicosidi, inibitori della girasi, vancomicina, sulfametoxazolo + trimetoprim, FANS, ganciclovir, aciclovir, amfotericina B, ibuprofene, cidofovir, foscarnet;
Farmaci antifungini, macrolidi, inibitori della proteasi dell’HCV, nefazodone, gli inibitori della chinasi idelalisib e ceritinib. Queste molecole possono aumentare la concentrazione plasmatica del tacrolimus e dare effetti collaterali gravi come nefrotossicità e aumento dell’intervallo QT. A tal proposito nelle prime settimane di somministrazione si fanno frequenti controlli con l’elettrocardiogramma per poter osservare al meglio la situazione;
Bloccanti del canale del calcio, amiodarone, danozolo, lansoprazolo, anti-CMV letermovir, gli inibitori della tirosina-chinasi nilotinib, crizotinib e imatinib e i rimedi di origine vegetale come ad esempio l’erga di San Giovanni;
Clotrimazolo, claritromicina, diltiazem, etinilestradiolo, nicardipina, iosamicina, nafazodone, nifedipina, omeprazolo, verapamil, danazolo. Sono molecole capaci di aumentare la concentrazione plasmatica di tacrolimus per inibizione del CYP3A4

Gravidanza e allattamento

Si è potuto osservare che il tacrolimus è presente nel latte materno. Durante la gravidanza ne è sconsigliato l’utilizzo, ma spetta al medico conoscere la situazione farmacologica della paziente e l’eventuale utilizzo.