Geneticamente immuni all’HIV significa vivere meno: arriva la conferma

Uno studio, pubblicato su Nature Medicine, sembra confermare definitivamente che gli individui portatori delle due varianti alleliche del gene CCR5, capaci di rendere immuni all'infezione del virus HIV, hanno il 21% di probabilità in più di morire prima dei 76 anni. Le cause precise di tale aumento di mortalità sono tuttavia ancora da chiarire.

Introduzione

C’è stato un periodo in cui alcuni giornali li hanno definiti, con un titolo sensazionalistico, addirittura: ”Gli X-Men della Virologia”, riferendosi alla nota saga dei Supereroi che dispongono di poteri straordinari a causa di una mutazione genica: sono le persone che hanno due alleli di una speciale variante del gene CCR5, una variante che protegge completamente dall’infezione da HIV.

Ma proprio come accade per gli X-Men, che a causa dei loro poteri incredibili non hanno mai vita facile (e chi è fan dei Marvel Comics lo sa bene), anche per queste persone c’è un prezzo da pagare per la loro peculiarità genetica.

Una ricerca pubblicata su Nature Medicine, condotta dal Dottor Xinzhu Wei dell’Università della California-Berkeley, sembra confermare definitivamente qualcosa che da tempo già si sospettava: le persone che hanno le due copie della variante del gene che protegge dall’infezione da HIV vivono meno degli altri, avendo il 21% di probabilità in più di morire prima o entro i 76 anni.

Le mutazioni di CCR5 e l’immunità verso HIV

Senza alcuna presunzione di scendere nei dettagli o esaurire l’argomento, di seguito verrà fornita qualche informazione a grandi linee che permetta al lettore d’inquadrare meglio il filone di ricerca in cui lo studio del Dottor Xinzhu Wei s’inserisce, nonchè la sua importanza.

Il gene CCR5 è localizzato, negli esseri umani, sul cromosoma 3; ognuno di noi dispone di due copie di questo gene, una ereditata da nostro padre ed una da nostra madre.

CCR5 codifica per un recettore per le chemochine, in pratica una proteina presente principalmente sulla membrana dei linfociti T del nostro sistema immunitario, che aiuta tali cellule a capire in quali tessuti dirigersi ed intervenire quando necessario (per approfondire al riguardo clicca qui).

I linfociti T potrebbero essere definiti come uno dei bracci armati del nostro sistema immunitario; sono cellule molto importanti per la nostra difesa.

Sfortunatamente, essi sono anche il bersaglio preferenziale (tropismo) dei virus HIV.

Per attaccarli e penetrarvi, il virus sfrutta proprio il recettore codificato dal gene CCR5 (Fig.1).

(Fig.1) I virus HIV hanno un tropismo per le cellule del nostro sistema immunitario CD4+ , quindi principalmente per i linfociti T. Tuttavia per penetrarvi, devono poter legare anche il corecettore, che è appunto la proteina codificata dal gene CCR5. Se tale corecettore è assente o ha una struttura diversa dal fenotipo naive, come accade nei mutanti omozigoti di tipo Δ32, l’infezione non può avvenire.

Come per tutti i geni, anche CCR5 esiste in natura in diverse varianti di sequenza (forme alleliche) e nel 1996 si è scoperto che gli individui che possiedono nel proprio genoma entrambe le forme alleliche Δ32 sono immuni all’infezione da HIV.

Si tratta comunque di una mutazione di CCR5 molto rara: è stato calcolato che essa interessi, in omozigosi, una percentuale compresa tra lo 0,16% ed il 2,5% delle persone di discendenza europea.

Gli eterozigoti (coloro che hanno una sola copia del gene) pare siano invece dal 4 al 16% della popolazione europea; tuttavia questa condizione non garantisce loro la medesima protezione (Fig.2).

(Fig.2) Progressione dell’infezione di HIV in base al genotipo della cellula.
Se è presente uno solo degli alleli del gene CCR5 di tipo Δ32, l’infezione avviene come nel fenotipo wild type, sebbene recenti studi affermino che essa potrebbe tuttavia risultare parzialmente ritardata anche di due anni, rispetto al normale decorso. E’ solo la condizione di omozigosi per CCR5 Δ32 che garantisce però piena protezione.

I risultati dello studio del Dottor Xinzhu Wei

La ricerca condotta dal Dottor Xinzhu Wei dell’Università della California-Berkeley, ha utilizzato le informazioni di genotipizzazione ed i registri delle morti di 409.693 soggetti di origine britannica, al fine di valutare gli effetti di fitness della mutazione CCR5-∆32.

I dati sono stati presi dalla Biobank britannica, un archivio di campioni e dati sanitari di cittadini volontari del Regno Unito istituito nel 2006; l’età media dei partecipanti, al momento dell’iscrizione, era di circa 56 anni, pertanto la ricerca ha esaminato soggetti al di sopra di questa età.

La conclusione è stata che gli individui omozigoti portatori di due copie della variante CCR5-∆32 hanno una probabilità maggiore (21% in più) di morire prima dei 76 anni, rispetto a coloro che invece hanno un unico (o nessun) allele di questo tipo.

Sembra esserci un qualche effetto deleterio sulle funzioni del sistema immunitario in generale, per chi è portatore dei due alleli, nonostante il vantaggio che ne deriva nei confronti di HIV” ha dichiarato il Dottor Rasmus Nielsen, coautore dello studio e Biologo Evoluzionista presso il medesimo Ateneo: ”Precedenti studi hanno suggerito che la mutazione può rendere le persone più sensibili a determinate malattie infettive come l’influenza, e questo può essere una forza trainante nell’aumento del tasso di mortalità”.

Una notizia non del tutto nuova: è noto da tempo infatti che la mutazione ∆32 determina un recettore dei Linfociti T non perfettamente funzionante; dal momento che non tutte le funzioni di questo recettore possono essere compensate da altri analoghi, i soggetti omozigoti risultano pertanto più esposti al rischio di contrarre certe malattie rispetto a chi non ha questa mutazione.

D’altra parte, alcuni studi mostrano come la presenza di entrambi gli alleli CCR5-∆32 tuteli non solo dall’infezione da HIV ma garantisca una certa protezione anche contro il virus del Nilo Occidentale; molti genetisti inoltre sono concordi nel ritenere che in passato questa mutazione abbia protetto i loro possessori dal temibile virus del Vaiolo.

Per utilizzare nuovamente, con amara ironia, il paragone fumettistico caro a certa stampa, avviene proprio come per gli X-Men: il potere dei mutanti ha un prezzo da pagare in termini di qualità della vita.

Ma questo è ben noto, a chi si occupa di Biologia e Genetica: non sono poche infatti le mutazioni che a fronte di un possibile vantaggio evolutivo portano delle controindicazioni; è sempre il contesto ambientale, l’insieme dei feedback derivati dall’interazione geni-ambiente, che determina il successo o meno di una certa mutazione.

Nei contesti sociali o geografici in cui l’AIDS è ancora un’emergenza sanitaria di ampia portata, i portatori della mutazione CCR5-∆32 sono sicuramente avvantaggiati ai fini della sopravvivenza; laddove la probabilità di contrarre HIV è minore rispetto a quella di contrarre altri patogeni, gli stessi soggetti potrebbero invece risultare in difficoltà.

Il futuro della ricerca sul gene CCR5

Data la sua importanza per il sistema immunitario ed il suo ruolo verso HIV, il gene CCR5 è stato per molto tempo (ed è tutt’ora) un target di ricerca importantissimo, un vero e proprio Santo Graal per gli scienziati dediti alla lotta all’AIDS.

Basti pensare al recente e controverso caso di cronaca del 2018, in cui un ricercatore della Southern University of Science and Technology di Shenzen (China) ha utilizzato la metodica CRISPR per alterare il genoma di due bambine al fine di renderle più resistenti ad HIV, introducendovi proprio la mutazione CCR5-∆32.

Senza andare cosi’ lontano però, si può pensare a Maraviroc, un farmaco molto promettente entrato in commercio nel 2016 e che funziona come antagonista recettoriale proprio per il recettore delle chemochine codificato da CCR5 (per approfondire al riguardo clicca qui).

Oppure allo studio clinico, iniziato nel 2009 ed ancora in corso, su pazienti sieropositivi per valutare l’utilizzo di una terapia genica che consiste nell’introduzione della variante CCR5-∆32 tramite una nucleasi zinc finger nelle cellule degli stessi, precedentemente prelevate, per poi reinfonderle.

Lo studio del Dottor Wei, coi suoi risultati inquietanti, invita di sicuro alla prudenza ma non segna affatto una battuta d’arresto nella ricerca su CCR5 come target terapeutico per HIV: anche di questo è convinto il Dottor Nielsen.

Ha infatti cosi’ dichiarato al riguardo: ”Un punto molto importante, per me, è che i nostri risultati non mostrano in alcun modo che il trattamento dell’HIV mirato al gene non dovrebbe essere fatto. Perché, naturalmente, se hai già l’HIV, l’intera analisi costi-benefici è diversa. Il vantaggio di ottenere la mutazione in realtà supera di gran lunga le conseguenze negative della mutazione. Ma è importante ricordare, quando si lavora sulla modifica genetica, che le mutazioni hanno effetti su molti, molti aspetti diversi di un organismo. Ed è molto difficile prevedere tutti questi diversi effetti“.

Fonti

https://www.the-scientist.com/news-opinion/genetic-mutation-that-prevents-hiv-infection-tied-to-earlier-death-65960?utm_content=93249635&utm_medium=social&utm_source=facebook&hss_channel=fbp-242730579188418&fbclid=IwAR2av0owJfE1ZfoAfYDpCimAsAZdjX5PL8OHfCCA0sFKObkObrHRF1J5Uo0

L’abstract dello studio pubblicato su Nature Medicine è consultabile al link:

https://www.nature.com/articles/s41591-019-0459-6

Sull’importanza del gene CCR5 come target per la lotta ad HIV:

https://www.creative-biogene.com/support/CCR5-as-a-Novel-Therapy-Strategies-Based-on-Induction-of-Resistance-to-HIV.html

Crediti per le immagini

Immagine in evidenza:

https://www.aidsmap.com/news/nov-2009/how-does-hiv-make-us-sick

Figura 1:

https://www.creative-biogene.com/support/CCR5-as-a-Novel-Therapy-Strategies-Based-on-Induction-of-Resistance-to-HIV.html

Figura 2:

Informazioni su Simone Rinaldi 35 Articoli
Laureando in Biotecnologie Farmaceutiche presso l'Università degli studi di Milano; appassionato di Microbiologia, Farmacologia e Biologia in generale. Amo la musica (specie l'Epic Metal ma spazio volentieri anche in altri generi), sono un accanito lettore di romanzi Fantasy, un discreto cuoco (a quanto dicono..!) e mi piace fare lunghi giri in bicicletta per le campagne del mio paese.

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