Patologie autoimmuni e microbiologia: la Febbre Reumatica

Tolleranza, autoimmunità e patologie autoimmuni: breve panoramica su un meccanismo complesso

Una delle principali proprietà del sistema immunitario è la capacità di reagire contro un’enorme varietà di antigeni microbici senza però “attivarsi” in presenza di antigeni appartenenti alle nostre cellule e tessuti, definiti antigeni self.

Questa capacità viene definita tolleranza immunologica: la tolleranza è infatti la mancata risposta di un linfocita a un antigene in seguito all’esposizione ed è un processo che si instaura in varie fasi dello sviluppo linfocitario. In realtà, durante il processo di maturazione dei linfociti si ha la produzione di linfociti in grado di riconoscere gli antigeni self, ma esistono dei meccanismi specifici che determinano l’eliminazione di queste cellule autoreattive. Se i meccanismi di controllo sono inefficaci, il sistema immunitario reagisce attaccando tessuti e cellule dell’individuo. Queste risposte vengono definite come autoimmunità e le patologie che ne scaturiscono vengono definite patologie autoimmuni.

L’autoimmunità, quindi, è la reazione del sistema immunitario nei confronti degli antigeni self o autoantigeni.

Figura 1- attivazione della risposta linfocitaria — *Figura 1- Schema riassuntivo sull’attivazione della risposta linfocitaria*

Rottura della tolleranza

I meccanismi che portano alla rottura della tolleranza immunologica e che favoriscono lo sviluppo di patologie autoimmuni sono in realtà molto complessi . Alcuni antigeni self possono subire delle modifiche da parte di farmaci o possono rimanere “nascosti” per lungo tempo e riemergere in seguito a infezioni virali o batteriche. Altri antigeni, invece, possono essere riconosciuti come non self semplicemente perchè molto simili ad antigeni virali: è questo il caso della proteina M di Streptococcus pyogenes.

Lo sviluppo delle patologie autoimmuni è favorito dalla somiglianza tra alcuni elementi di un agente infettivo (virus, batterio ecc…), con proteine o altri componenti presenti nelle cellule dell’ospite. Tale somiglianza fa si che il nostro sistema immunitario, impegnato a combattere il patogeno, sviluppi una risposta immunitaria anche nei confronti degli antigeni self.

Il ruolo di Streptococcus pyogenes

Streptococcus pyogenes di gruppo A è un batterio Gram (+) e beta-emolitico, appartenente alla famiglia Streptococcaceae. La parete di questo batterio presenta alcune fibrille che, oltre ad assumere la funzione di adesine, hanno un significato importante dal punto di vista della patogenesi e dell’antigenicità. Tali fibrille, infatti, contengono il principale fattore di virulenza: la proteina M.

S.pyogenes è un batterio importante dal punto di vista sanitario in quanto è la più comune causa di mal di gola o, in termini medici, faringite streptococcica. Ma è veramente così importante? Sì…considerando che, negli USA, la faringite viene diagnosticata ogni anno in circa 11 milioni di persone. Sebbene la maggior parte dei casi sia virale, S. pyogenes è la causa nel 15-30% dei casi di faringite nei bambini e nel 5-20% negli adulti.

Si tratta inoltre di un’infezione molto contagiosa, soprattutto tra i bambini che frequentano ambienti affollati come scuole e palestre. I batteri, presenti all’interno delle goccioline salivari, sono in grado di attaccarsi e colonizzare la mucosa faringea. Dopo circa 2-3 giorni, si ha la manifestazione della faringite.

Figura 3- infiammazione indotta dalla proteina M — *Figura 3- Meccanismo schematico dell’infiammazione indotta dalla proteina M*

I sintomi associati a faringite streptococcica sono principalmente:

mal di gola
febbre superiore ai 38°C
ingrossamento delle tonsille e presenza di essudato tonsillare
ingrossamento dei linfonodi cervicali

La faringite streptococcica è molto contagiosa, ma può essere facilmente curata attraverso l’utilizzo di antibiotici quali l’amoxicillina. Ma cosa succede se l’infezione viene trascurata?

E febbre reumatica sia!

Dopo circa 3 settimane di faringite non curata,in alcuni individui (probabilmente geneticamente predisposti) potrebbe svilupparsi una patologia autoimmune chiamata febbre reumatica (ARF), una condizione infiammatoria importante che potrebbe sfociare nella cardiopatia reumatica.

La febbre reumatica era patologia altamente diffusa nei primi anni dell ‘900, date le precarie condizioni igienico-sanitarie e la mancata disponibilità di farmaci che potessero combattere l’infezione streptococcica. Tutt’oggi, la cardiopatia reumatica rimane una significativa causa mondiale di morbilità e mortalità, in particolare in paesi con bassi livelli socio-economici.

La febbre reumatica si caratterizza per essere una patologia sistemica, che coinvolge quindi vari distretti del nostro organismo. Le parti del corpo maggiormente coinvolte sono articolazioni, cute, sistema nervoso ma,soprattutto, il cuore.

Ma quali sono i sintomi associati a febbre reumatica?

febbre
artrite (gonfiore e dolore che interessano prevalentemente le articolazioni del ginocchio)
manifestazioni cutanee (come noduli, eritemi)
sintomi neurologici (movimenti lenti,scoordinati)
ingrossamento del miocardio, aritmie,tachicardia,miocardite

Esistono alcuni criteri utili per fare una prima diagnosi,definiti “criteri di J.O.N.E.S.”:

J (Joints) = articolazioni, indica l’interessamento delle articolazioni
O = rappresenta il cuore
N (Nodules) = riferito alla presenza di noduli cutanei
E (Erythaema marginatus) = ovvero un eritema che ha la caratteristica forma di piccoli anelli rossi
S = Sydenham’s Chorea ( o ballo di San Vito)

La corea di Sydenham è una manifestazione cerebrale della febbre reumatica causata da un danno al circolo vascolare cerebrale che porta a movimenti lenti, scoordinati e involontari. Viene anche chiamata ballo di San Vito, in riferimento al Santo e martire cristiano, patrono dei danzatori.

Revisione dei criteri

I criteri Jones furono pubblicati per la prima volta nel 1944 e, nel corso degli anni, hanno subito numerose modifiche anche in base alle nuove conoscenze scientifiche. I nuovi criteri, pubblicati nel 2015 dall’American Heart Association , includono linee guida separate per le popolazioni a basso, moderato e alto rischio e raccomandano l’utilizzo dell’ecocardiografia.

Figura 4- Riepilogo dei criteri di Jones del 2015 — *Figura 4- Riepilogo dei Criteri di Jones del 2015*

Il ruolo della Proteina M

Nonostante i meccanismi eziopatogenesi non siano del tutto noti, alcuni studi hanno evidenziato come la proteina M di S. pyogenes contenga almeno 3 epitopi condivisi con alcuni antigeni cardiaci. Ciò che porta all’insorgenza della patologia è il fenomeno di cross reattività, secondo il quale gli anticorpi prodotti contro gli antigeni batterici, reagiscono contro gli antigeni self.

L’iniziale infezione faringea determina un’attivazione del sistema immunitario che porta alla presentazione degli antigeni di S. pyogenes ai linfociti T e B. Si ha quindi l’attivazione dei linfociti T CD4 ⁺ e la conseguente produzione di anticorpi IgG e IgM specifici da parte delle cellule B. La somiglianza strutturale tra l’agente infettivo e le proteine umane fa si che gli anticorpi diretti contro il batterio riconoscano erroneamente come estranee alcune strutture valvolari cardiache: il legame dell’anticorpo con l’antigene della valvola mitrale recluta il complemento e induce la produzione di citochine pro-infiammatorie le quali vanno a danneggiare la valvola e non solo. Questo porta allo sviluppo di una pancardite reumatica, ovvero un’infiammazione che nasce come batterica a livello oro-faringeo e progredisce come patologia autoimmune infiammatoria che può interessare il cuore nella sua totalità (endocardio, miocardio, pericardio).

Diagnosi e trattamento

La diagnosi di febbre reumatica acuta è una sfida clinica in quanto, non esistendo test diagnostici specifici, l’attenzione del medico si focalizza sui segni caratteristici della malattia, oltre che su alcuni test a-specifici quali:

Tampone faringeo per rilevare la presenza di S.pyogenes
Ricerca di anticorpi
Esami cardiologici (Intervallo PR prolungato all’elettrocardiogramma)

Il trattamento si focalizza invece sul controllo dell’infiammazione e la mitigazione dei sintomi. Possono essere utilizzati vari farmaci quali:

Antibiotici
Antinfiammatori
Anticonvulsivanti ( i quali vengono prescritti solo per i casi più gravi)

Ancor più del trattamento, assume un ruolo fondamentale la prevenzione primaria, che consiste in un adeguato trattamento antibiotico delle infezioni steptococciche.