Ruxolitinib: dall'ematologia una soluzione alla temibile polmonite COVID-19

All’ospedale di Livorno dal 24 marzo scorso è iniziata la sperimentazione di Ruxolitinib, un farmaco usato in ematologia e che ha permesso di evitare l’intubazione a diversi pazienti affetti da insufficienza respiratoria correlata a COVID-19. Il miglioramento delle condizioni cliniche si è reso evidente già a distanza di 24-48 ore dal trattamento. Grazie all’idea del Dottor Enrico Capochiani, Primario di ematologia dell’Ospedale di Livorno, e degli ottimi risultati ottenuti, il farmaco prodotto da Novartis è stato fornito con consenso dell’AIFA per il suo utilizzo off label.

L’intuizione di Capochiani e colleghi

Capochiani spiega come la curiosità per COVID-19 sia nata da una domanda: “com’è possibile che anche pazienti di giovane età vadano incontro ad un così devastante quadro clinico?“

Così il direttore e la sua equipe hanno iniziato a studiare il decorso della malattia, notando come essa non assomigliasse ad un quadro classico di infezione virale bensì ad altre patologie in cui la risposta immunitaria risultava esagerata e fonte di malattia. In particolare il dottor Capochiani fa riferimento, come riportato da Il Fatto Quotidiano, a due condizioni in cui è utile modulare la risposta immunitaria eccessiva:

-La linfoistiocitosi emofagocitica o Sindrome Emofagocitica acuta, una patologia ematologica non comune, caratterizzata da difetti di regolazione della risposta immunitaria. Il risultato di questo deficit è uno stato di severa iper-infiammazione causata dalla proliferazione e attivazione incontrollata di linfociti e macrofagi la cui morfologia risulta normale ma, secernendo abnormi quantità di citochine infiammatorie, provocano malattia.

-La Graft Versus Host disease (GVHD) o Malattia del trapianto contro l’ospite, complicanza medica successiva a un trapianto, comunemente associata a trapianto di midollo osseo. In questa malattia le cellule immunitarie del tessuto trapiantato riconoscono l’ospite come estraneo (non-self) ed iniziano ad attaccare e distruggere le cellule del paziente. Da non confondere con il rigetto di trapianto.

Ospedale di Livorno in cui stanno sperimentando Ruxolitinib per il trattamento di pazienti affetti da COVID-19 — *Figura 2 – Ospedale di Livorno (Fonte: Wikipedia)*

Piccoli numeri, grandi risultati con Ruxolitinib

“Abbiamo ad oggi 14 pazienti in trattamento di età compresa tra 25 e 75 anni – spiega Capochiani – Di questi: 11 erano in rapida evoluzione verso procedure di ventilazione meccanica assistita e 3 avevano iniziato la ventilazione assistita da meno di un giorno. Nessuno degli 11 pazienti in evoluzione clinica ha avuto necessità di ricorrere alla ventilazione polmonare e dopo circa 5-6 giorni di terapia la metà di loro è tornata in respiro spontaneo senza alcun supporto di ossigeno. Per l’altra metà le necessità di ossigenoterapia sono ad oggi assolutamente minime e a breve potranno essere avviati anch’essi a respirazione senza ossigeno. Anche i pazienti che hanno iniziato il trattamento quando erano già intubati, hanno tutti potuto lasciare la ventilazione meccanica dopo soli 4-5 giorni, a differenza degli altri casi che invece richiedevano almeno 10-15 giorni di supporto rianimatorio.”

“Questi dati favorevoli ci vengono confermati anche dai colleghi di molti altri ospedali italiani che hanno seguito la nostra esperienza, confermando la positività della nostra scelta.
In un solo caso – ci spiega Capochiani – abbiamo visto un’evoluzione più lenta, tutti gli altri hanno mostrato un miglioramento vistoso già dopo 24 -48 ore dall’inizio della terapia. Grazie al farmaco sono state evitate complicazioni gravi e l’intubazione. Chi aveva bisogno di ossigeno adesso respira autonomamente e la febbre è scesa vertiginosamente”.

Alla luce di questi risultati, l’esperienza livornese è stata accolta con notevole interesse in molti ospedali italiani ed esteri.
In particolare la sperimentazione sarà estesa ad altri ospedali della Toscana e manifestazioni d’interesse sono arrivate anche dalle Marche, dal Piemonte e da alcuni ospedali lombardi. Mentre in Calabria Ruxolitinib viene utilizzato dal 29 marzo con risultati molto incoraggianti.

Cos’è ruxolitinib?

Ruxolitinib (Fig.3) è un potente e selettivo inibitore delle Janus Associated Kinases (JAKs) 1 e 2 , prodotto da Novartis con il nome commerciale di Jakavi. E’ indicato per il trattamento di mielofibrosi e policitemia vera, sindromi mieloproliferative note per essere associate alla deregolazione del segnale di JAK1 e JAK2.
Queste JAKs mediano il segnale di diverse citochine e fattori di crescita che sono importanti per l’ematopoiesi e la funzione immunitaria.

La SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) che si può manifestare in corso di COVID-19 è caratterizzata da una risposta infiammatoria particolarmente imponente, ma la carica virale non è correlata col peggioramento dei sintomi.
Ruxolitinib si è dimostrato efficace nel sopprimere proprio la tempesta di citochine caratteristica della polmonite da coronavirus, contraddistinta da un aumento locale e sistemico di neutrofili attivati che nel tentativo di debellare l’infezione virale infliggono danni importanti all’epitelio polmonare.

Novartis si impegna, per tutta la fase di emergenza, a fornire gratuitamente Ruxolitinib ai pazienti affetti da COVID-19 e garantendo al tempo stesso la continuità terapeutica per i pazienti ematologici attualmente in terapia.

Ruxolitinib Jakavi Novartis — *Figura 3* – *Ruxolitinib in commercio come Jakavi prodotto da Novartis*

“Tempesta citochinica” e polmonite interstiziale COVID-19: attività di Janus Kinasi come meccanismo “a monte” dell’iper-infiammazione.

Il primo riferimento al termine “tempesta di citochine” (Cytokine Storm) è apparso in letteratura medica la prima volta nel 1993, usato da Ferrara et al. a proposito della GVHD (Graft versus Host disease). Il termine si riferisce ad una grave reazione immunitaria in cui avviene un rilascio rapido e massivo di citochine; normalmente esse svolgono un ruolo importante nella normale risposta immunitaria. Una tempesta di citochine può verificarsi a seguito di infezioni, malattie autoimmuni, dopo assunzione di alcuni farmaci ed in altre patologie.
Segni e sintomi includono febbre alta, malessere, infiammazione sistemica e locale, nausea, e potrebbero manifestarsi anche instabilità emodinamica ed insufficienza multi organo, condizioni potenzialmente mortali.

Nel caso delle infezioni da coronavirus, questa iperinfiammazione sistemica si manifesta con infiltrazione linfocitaria e fagocitica del tessuto polmonare che causa ARDS e insufficienza cardiaca. Pazienti con ARDS COVID-19 fulminante hanno marker sierologici tipici delle sindromi da rilascio di citochine come elevati livelli di Proteina C reattiva (PCR), Lattato Deidrogenasi (LDH), Interleuchina 6 (IL-6) e ferritina.
A questo proposito, uno studio cinese ha dimostrato come i valori di Proteina C reattiva e il rapporto neutrofili/linfociti (NLR) rappresentino i parametri più importanti per il monitoraggio e il trattamento della malattia, poichè sembrano correlati ad una prognosi più severa.
Gli autori dello studio indicano come un rapporto neutrofili/linfociti superiore a 3.13 esponga, soprattutto se correlato ad un’età avanzata, ad un rischio maggiore di malattia severa. Questi valori potrebbero rendersi utili per la gestione dei pazienti da monitorare in modo intensivo.

Ma cosa c’entrano le Janus Kinasi 1 e 2?

Le tirosin chinasi non-recettoriali (come JAK1 e JAK2) sono enzimi capaci di trasferire ad un bersaglio molecolare un gruppo fosfato preso da una molecola di ATP, chiamata anche reazione di fosforilazione. Si può assimilare questa loro funzione a quella di un interruttore on/off implicato in moltissime funzioni cellulari, tra cui la trasduzione del segnale mediato dalle citochine infiammatorie; interagiscono infatti con subunità dei recettori per le interleuchine IL-2, IL-6, IFN-II, TNFalpha e molte altre.

Altri farmaci oltre a Ruxolitinib

È stato approvato dall’AIFA anche un altro farmaco per la sperimentazione, Tocilizumab, un anticorpo monoclonale impiegato nel trattamento dell’artrite reumatoide e prodotto dalle case farmaceutiche Hoffmann-La Roche e Chugai. La molecola è attiva contro il recettore dell’interleuchina 6, citochina coinvolta nella grave reazione infiammatoria tipica della polmonite interstiziale COVID-19, motivo per cui anche questo farmaco ha mostrato una buona efficacia nel trattamento delle forme severe.
In particolare, come mette in evidenzia questo studio cinese , i pazienti più gravi presentavano un numero inferiore di Linfociti T Helper, Linfociti T regolatori (soppressori della risposta immunitaria) ed un aumento notevole di neutrofili e di interleuchina 6.

In questo contesto, sia Tocilizumab che, in modo più ampio e precoce, Ruxolitinib, hanno prodotto una riduzione dose-dipendente della conta assoluta dei neutrofili associata all’inibizione del recettore per l’interleuchina 6, aiutando così a mitigare la neutrofilia indotta dal coronavirus e fonte di danno polmonare e sistemico.

*Figura 4* – Schematizzazione dei pathway molecolari influenzati dall’attività delle JAK (Fonte: cusabio.com)

L’importanza di un Sistema Sanitario Pubblico e Universalistico

Concludiamo con le parole del Dottor Capochiani:
“Un ringraziamento particolare va alla direzione aziendale che ci ha sostenuto e a tutti i colleghi ematologi e non che in un momento così complesso della vita del Paese e della nostra professione, hanno deciso di impegnarsi testimoniando ancora una volta il motivo per cui l’ematologia italiana sia tra le più apprezzate nel mondo”.

Di una cosa Capochiani si è dimostrato convinto: “Questa pandemia ha fatto emergere l’importanza del nostro Sistema Sanitario Nazionale e del suo carattere universalistico – conclude – spesso lo critichiamo ma, paragonandolo a quello di altri Paesi, è un’eccellenza mondiale.
E quando ci rialzeremo, dovremo ripartire proprio da lì”.

*Figura 5 – Rappresentazione del Caduceo, insieme al bastone di Asclepio sono simbolo della professione medica.*

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