Infezione da Coronavirus SARS-Cov2 ed evoluzione della patologia: un’analisi del Recettore ACE2 (prima parte)

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Perché l’infezione è così diversa tra individuo e individuo, perché alcuni individui non manifestano la malattia mentre altri vanno incontro a polmoniti gravissime, spesso letali?, in questo articolo si cercherà di dare una visione generale dell’importanza del Sistema Renina – Angiotensina, dei recettori correlati come ACE2 e della loro importanza nel decorso della patologia polmonare da coronavirus SARS-CoV2 ex Covid19.

Correlazioni con altri coronavirus

Il Coronavirus Covid-19, oggi SARS-CoV2, è l’attuale emergenza nel mondo; oramai siamo in stato di Pandemia, al 16 Marzo 2020, ci sono 23073 persone infette e 2158 sono decedute in  Italia. 

Questo virus è simile ad altri coronavirus, alcuni di questi causano solo un banale raffreddore. In particolare assomiglia al virus SARS – CoV, responsabile della Sindrome respiratoria acuta grave che nel 2002 contagiò più di 8000 persone e anche in quella situazione il virus causò molti decessi per problemi respiratori con una mortalità del 10%. Questa somiglianza è importante perché ci permette di fare riferimento a studi fatti negli anni sul virus SARS.

I Coronavirus hanno tropismo per gli epiteli dell’apparato respiratorio e digerente, entrano in queste cellule e si replicano nel citoplasma dove utilizzano le risorse della cellula per moltiplicarsi. Questa famiglia di virus è responsabile di infezioni nel mondo animale, per lo più gastroenteriti, sindromi simil-influenzali o polmoniti, la trasmissione avviene per via oro-fecale o per aerosol di goccioline.

Il virus CoV2 è circondato da delle proteine che al microscopio elettronico danno l’aspetto a corona, sono una sorta di protuberanze chiamate spikes e svolgono importanti funzioni nella fusione con la membrana cellulare permettendo così al virus di penetrare nella cellula. Il virus SARS-CoV2 entra nelle cellule grazie a un recettore a cui si lega “ingannando” così la cellula poiché l’antirecettore virale, la glicoproteina S presente sullo spike, assomiglia al naturale ligando del recettore per ACE 2; questo fenomeno era già stato scoperto e studiato nell’infezione del virus SARS-CoV

Sistema Renina – Angiotensina – Aldosterone

Ovviamente il recettore non è nato “per fare un piacere ai virus” ma fa parte di un complesso di regolazione legato al sistema Renina – Angiotensina – Aldosterone (SRAA) che regola il volume dei fluidi extracellulari, in particolare del volume sanguigno, per esempio una emorragia o una disidratazione importante porta a una riduzione del volume sanguigno attivando il sistema SRAA così avverranno delle risposte nell’organismo che porteranno le cellule mioepiteliali dell’apparato juxtaglomerulare del rene a secernere Renina che trasforma l’angiotensinogeno (prodotto dal fegato e sempre circolante) in angiotensina1 e poi un enzima detto ACE (enzima convertitore dell’angiotensina) lo trasformerà in angiotensina 2 o Ang II; questa si lega ai recettori AT1 provocando vasocostrizione, infiammazione, ritenzione di sodio e acqua, grazie all’azione sull’ormone aldosterone, aumento della pressione sanguigna. I recettori AT1 sono presenti a livello delle fibrocellule muscolari lisce delle arteriole, del rene, della zona glomerulare del surrene, del fegato, del polmone, del cervello, del cuore e dell’utero.

Inoltre l’Ang II è induttore di stress ossidativo, attraverso il suo signalling via recettore AT1, che determina a lungo termine rimodellamento cardiovascolare e aterosclerosi, modulati dallo stress ossidativo cellulare. Il blocco del recettore AT1 porta perciò anche a un effetto anti-infiammatorio mediato dal recettore AT2.

Tipi di recettori per l’angiotensina II

Esistono, infatti, altri tre tipi di recettori per l’angiotensina II fra cui il recettore AT2, per noi importante poiché presente sulle cellule dell’epitelio alveolare, gastrointestinale e miocardico e anche in altri tessuti. Questo recettore sembra mediare una risposta opposta a quella del recettore AT1 anche attraverso la formazione di PGI2 ,PGE2 e NO, che contribuiscono alla riduzione della pressione arteriosa, al miglioramento della funzione cardiaca e alla riduzione dello stress ossidativo.

L’attivazione dei recettori AT2 induce una diminuzione di fattori pro-infiammatori, determinando quindi minori livelli plasmatici di IL-6, di MCP-1 e di NFLB e un aumento di produzione dell’IL-10, citochina antinfiammatoria.

Inoltre Ang II è essa stessa una citochina pro-infiammatoria, ci sono evidenze che dimostrano che attivi il fattore di trascrizione NF-kB (che è il principale mediatore dell’infiammazione e dello stress nelle cellule ed è necessario per l’espressione di citochine pro-infiammatorie, come interleuchina-1β ed interleuchina-6). 

Esiste anche un’altra via metabolica innescata dall’enzima ACE2 (enzima convertitore dell’angiotensina 2) che trasforma l’ang II in un’altra molecola chiamata Ang 1-7, questa si lega ad uno specifico recettore Mas-1 e produce effetti opposti, ovvero abbassa la pressione, dà vasodilatazione e stimola la diuresi. 

ACE 2 è un glicoproteina integrale di membrana con la parte catalitica rivolta verso lo spazio extracellulare ed è presente nelle cellule dell’epitelio polmonare, reni, intestino, cuore e altri tessuti.

Ci sono ancora molte cose da scoprire sul recettore AT2 e sull’enzima ACE2, alcune risposte vengono da studi fatti con derivati batterici, per esempio B38-CAP è un derivato batterico con attività simile all’enzima ACE2, il suo utilizzo nei topi ha portato ad una riduzione della pressione arteriosa e delle disfunzioni cardiache, ACE2 ha un’attività protettiva sul cuore. Si potrebbe ipotizzare un utilizzo terapeutico di B38 o altre molecole similari proprio sulla base dell’attività ACE2 potrebbero legare il virus CoV e limitare o rallentarne la diffusione.

sistema omeostatico della Renina – Angiotensina
Figura 1 – sistema omeostatico della Renina – Angiotensina

Dallo studio del complesso sistema omeostatico della Renina –Angiotensina, sono nate varie possibilità terapeutiche per il controllo dell’ipertensione e che si citano per comprendere meglio quello che si dirà successivamente:

  • Farmaci che inibiscono la liberazione di renina (betabloccanti, alfa-2 adrenergici stimolanti);
  • Farmaci che inibiscono l’enzima ACE (ACE-inibitori);
  • Farmaci antagonisti del recettore AT1 (sartani);
  • Inibitori diretti della renina.

Si rimanda alla lettura della seconda parte dell’articolo, che pertanto si suddivide in due parti per una comprensione più agevole della lettura. Si citano quindi le fondi bibliografiche di entrambi gli articoli.

Articolo gentilmente concesso dal dott. Paolo Milan

Fonti:

  • https://www.lescienze.it/news/2005/07/20/news/identificato_un_recettore_della_sars-584668/
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  • Dal Maso Lucia. Tesi di laurea “ Effetto del blocco del recettore AT1R dell’angiotensina II sullo stress ossidativo e sul signalling mediato dallo stress ossidativo nel danno cardiovascolare ed endoteliale del paziente iperteso.” Università degli Studi di Padova,  Scuola di Dottorato di Ricerca in Scienze Mediche, Cliniche e Sperimentali Indirizzo: Fisiopatologia Clinica e Scienze Nefrologiche.
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  • www.ilsole24ore.com/art/coronavirus-chi-sono-persone-piu-rischio-complicazioni
  • http://www.quotidianosanita.it/scienza-e-farmaci/articolo.php?articolo_id=82351 (riporto questo articolo da cui si può risalire alle lettere dei rispettivi esperti mandate al BMJ )
  • https://www.veterinariapreventiva.it/esterne/one-health-esterne/covid-19-ipertensione-farmaci-ace-inibitori
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2 commenti su “Infezione da Coronavirus SARS-Cov2 ed evoluzione della patologia: un’analisi del Recettore ACE2 (prima parte)”

  1. Un articolo.fatto molto bene.
    Credo che questo genere di informazioni così chiare debbano essere messe a disposizione di tutti.
    E’ possibile scrivere un approfondimento sul legame tra virus e ACE2 ?
    Grazie ancora

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